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Biosimilares - Coggle Diagram

- - - - 2014 primera regulacin y en 2017 aprobacion de biosimilares 1782 decreto regulador de aprobacion de biosimialres
      - Que contiene la regulacion
        
        Buenas practicas de manufactura
        
        Estabilidad
        
        Calidad decreto 1782 de 2014 y 677 de 1995
        
        Eficacia y seguridad decreto 1782 de 2014 y 677 de 1995
        
        Decreto 1782 de 2014
        
        Objeto: establecer los requisitos sanitarios y prcedimientos par alas evaluaciones farmacologicas y farmaceuticas de los medicamentos biologicos para el tramite de registro sanitario
        
        Evaluacion farmacologica
        
        Eficacia: Indicaciones, contraindicaciones, interacciones, precauciones, advertencias, farmacinecitica, farmacodinamia, dosificacion, relacion riesgo-beenficio
        
        Seguridad: Efectos adveross, inmunogenicidad, condiciones de comercializacion, restricciones especiales, relacion riesgo-beneficio
        
        Criterios de la sala epecializada
        
        Evidencia global: Eficacia, seguridad, farmacovigilancia, ensayos clinicos
        
        Complejidad de la molecula: Numero y secuencia de minoacidos, estructura espacial y nivel de caracterizacion
        
        Rutas de aprobacion
        
        Ruta de expediente completo
        
        Requisitos para todas las rutas. 2. estudios preclinicos (in-vivo e in-vitro). 3 ensayos clinicos con el medicamento biologico objetico de evaluacion con desenlaces criticos relevantes
        
        Ruta de comparabilidad
        
        Requisitos para todas las rutas. 2. resultados de ejercicio de comparabilidad entre el biologico de referncia y el nuevo biologico. Debe hablarse de calidad, eficacia y seguridad en este ejercicio de comparabilidad
        
        Ruta abreviada de comparabilidad
        
        Se puede optar a esta via si el medicamento esta sufiecientemente caracterizado, tiene un perfil de seguridad y eficacia definido y altamente documentado, cuenta con experiencia clinica y tiene farmacovigilancia robusta. Esta informacion debe provenir de MEA Anmat o Anvisa. Ademas se debe aprotar la guia de inmunogenicidad
        
        Requisitos de todas las rutas
        
        Descripcion detallada del proceso y lugar de produccion
        
        Sistema de expresion
        
        Pruebas de identidad biologica
        
        Evaluacion de la potencia
        
        Propiedades fisicoquimicas
        
        Evaluacion de la actividad biologica
        
        Evaluacion de la pureza
        
        Pruebas de inmunogenicidad
        
        Plan de gestion de riesgo
        
        Evaluacion Farmaceutica
        
        Se basa en el articulo 22 del decreto 677 de 1995
        
        Buenas practicas de manufactura
        
        Registro sanitario
        
        Debe tener evaluacion farmacologica (sala especializada de medicamentos biologicos) farmaceutica y ealuacion legal (decreti 677 articulos 24 y 31) Solo se procedera si la sala especializada emite concepto favorable sobre la evaluacion farmacologica
        
        El INVIA tiene 3 meses para decir si lo otorga o no desde que se aprueba la evaluacion farmacologica
        
        Tiene vigencia de 5 años
        
        REnovacion est en el articulo 17 del decreto 677 de 1995
        
        Farmacovigilancia
  - - - Los biosimialres tiene una via de aprobacion diferente a los genericos. La similaridad se enceuntra en estudios analiticos y no clinicos. Tambien se requieren estudios que demuestran equivalencia en seguridad y eficacia al producto referencia
  - - - Altos costos limitan el acceso a biologicos
      - Biosimilares a menor costo favorecen el acceso. Favorecen uso mas temprano en el curso de la enfermedad
      - EMA autoriza mas biosimilares que FDA
    - - Puede haber diferencias entre el biosimilar y el producto d referencia pero esto no debe afectar la efectividad ni la seguridad
      - Puntos claves
        
        Farmacocinetica y farmacodinamia
        
        Eficacia
        
        Seguridad
        
        Riesgo de inmunogenicidad
        
        Estudios no clinicos: Estudios in vitro o en animales demostrando comparabilidad en la reaccion con el producto de referencia
        
        Si los estudios de caracterizacion del biosimilar muestran que este es altamente similar al producto de referncia, entonces no se requerira realizar estudios de seguridad, carcinogenesis, farmacologia para la aprobacion
        
        Estudios clínicos:1. estudios de farmacocinética, 2, estudio de farmacodinamia, 3 estudio de eficacia 4 estudio de seguridad
    - - Con el tiempo la produccion empieza a modificar los biosmilares, hecho que puede cambiar sus caractersiticas y desenlaces, por lo cual se requiere farmacovigilancia activa
      - Puntos clave
        
        Publicacion del perfil de seguridad
        
        Gestion del riesgo minmizando o previniendo riesgos
        
        Plan de estudio para ganar conocimiento en sguridad y eficacia del biologico
        
        FActores de riesgo para desarrollar una reaccion adversa
        
        Evaluar la efectividad de las medidas de minimización de riesgos
        
        Es obligatoria la farmacovigilancia considerando que tienen una via de aprobacion abreviada
        
        vigilancia postmarketing: Registros y programas de manejo de riesgos potenciales o identificados
        
        Nomenclatura y trazabilidad
        
        EMA: Uso del mismo nombre del producto de referencia
        
        FDA: nombre del producto de referencia mas 4 letras aleatorias para poder seguirlo
    - - Switching: el medico cambia una mediina por otra que tiene el mismo efecto terapeutico. Por ejemplo el paciente recibe el producto referencia infliximab y se le cambia por el biosimilar infliximab. Hay estudios que muestran que no pasa nada en terminos de seguridad y eficacia
      - Intercambiabilidad: Es lo mismo que switching sino que este termino se usa en la jerga regulatoria
      - Sustitucion automatica: El farmaceutico que dispensa, le da un medicamento intercambiado al paciente sin el consentimiento del prescriptor (En vez del producto de referencia da el biosimilar)
      - Extrapolacion de evidencia entre indiaciones: Un biosmilar se estudia como producto similar, de manera que tendira las mismas indicaciones que el producto de referencia
  - - - Biosimilar es un producto biologico que es aprobado basado en la totalidad de la evidencia que demuestra que es altamente similar a un producto biologico de referencia en terminos de estructura, funcion, calidad, seguridad y eficacia
      - Extrapolacion: Una vez aprobado el biosimilar, este puede usarse para todas las indicaciones esta aprobado el producto de referencia
      - Intercambiabilidad: El producto de referncia puede ser cambiado por el biosmilar sin la intervencion del prescriptor. TAmbien s ele añade el termino de sustitucion automatica cuando el farmaceuta no informa al medico del cambio que se hizo al paciente.
    - - Existen guias de aprobacion de FDA, EMA y WHO
      - 3 estudios
        
        estudios analiticos y funcionales: son para confirmar que son similares en caracterisiticas fisicoquimicas y funcionales
        
        Estudios No clinicos: Farmacocinetica y toxicidad similar al producto de referencia
        
        Estudios clinicos: Farmacocinetica, eficacia, seguridad e inmunogenicidad. Debe hacerse por lo menos un estudio
      - EL ORIGINAL YA HA HECHO UNA PARTE QUE EL BIOSMILAR NO DEBE HACER: evaluar mecanismo de accion, determinar dosis optima, demostrar los beneficios para el paceinte
  - - - EMA: guias de regulacion desde el 2005
      - WHO: Guias regulatorias en 2009
      - FDA guias de regulacion en 2012. Hicieron una via de aprobacion abreviada
- - - - Estos estudios se hacen en voluntarios sanos
      - Es la comparacion de biodisponibilidades entre medicamento A vs Medicamento B
      - Esto se puede hacer para medicamentos de sintesis quimica
    - - No se puede hacer biodisponibilida dpo tanto no se puede hcaer bioqeuivalencia
      - Inmunogenicidad
        
        Se crean anticuerpos contra el farmaco biologico que cambia la farmacocinetica del medicamento
        
        Tambien pueden cambiar la farmacodinamia del medicamento y por tanto el efecto del medicamento
        
        Edad, comorbilidades, interacciones pueden ayudar a crear AC contra el farmaco
  - - - Los Ac creados contra el medicamento pueden cambiar la accion del medicamento
  - - - RIsk Minimisation Plan: SIempre que un biosimilar sale al mercado, requiere un plan para mitigar los potenciales e identificados riesgos. esto no quiere decir que sea menos inseguro. Que contiene un RMP?: - Especificaciones de seguridad. Riesgos identificados, riesgos potenciales e informacion que aun se desconoce Emabrazadas, pediatria, geriatria, comorbilidades). Estos RMP quedan en los EPARs (european public assesment report) que estan en la EMA y son de acceso publico
      - Farmacovigilancia: Se plantea de acuerdo al Risk Minimisation Plan especificamente de las especificaciones de seguridad. ACtividad: 1. Rutinarias (ICSR, Estudios de sefuridad etc)
      - Acciones del RMP: El resumen de las caracteristcas del producto, donde se recogen los beneficios y riesgos del producto. Otras acciones son material educativo, medidas para limitar la prescripcion o la dispensacion o limitacion al acceso a la medicina
      - Periodic Safety update report debe ser realizado cada 6 meses por los dos primeros años, luego cada 3 años, y cada 5 años se debe renovar la autorización de mercado.
      - Inmunogenicidad: Siempre se deben crear RMP para evaluar la inmunogeniciada antes y despues de la autorizacion en el mercado. Ejemplos de reaccciones inmunes graves EPO y Apalsia de celulas roja pura, y de leve os anticuerpos creados despues de la aplicacion de Factor estimulante de colonias granulocito.
      - Post approval regulatory acttions: Despues de que el producto sale al mercado se debe continura realizando un analisis de beneficio y riesgo, esta el ejemplo del tusgsteno en las jeringas en las que venia la EPO y que generaba aplasia pura de celulas rojas
      - Comparabilidad
        
        Se hacen estudios de comparabilidad porque no es posible hacer de equivalencia, dado que todos los biologicos o biosimilares cambian cada vez que se producen a diferencia de los medicamentos de sintesis quimica
        
        3 partes: 1 estudios analiticos y fisicoquimicos, 2 Estudios preclinicos (Farmacologia, farmacocinetica, farmacodinamia, 3. Estudios clinicos
      - Sustitucion: Cunado el medico cambia al paceinte del biologico de referencia la biosimilar
      - Sustitucion automatica: Cuando el farmaceutalo hace sin consentimiento del medico
    - - Seguridad
        
        Risk minimisation Plan: Incluye riesgoos potenciales, e identificados, ademas de missing information. Inmunogenicidad tambien debe tenerse en cuenta en estos planes
        
        Periodic safety update report
        
        Los planes de vigilancia y contrl de riesgo tambien se copian del producto referencia
        
        Perfil de seguridad de un biologico
        
        por la accion farmacologica
        
        Imunomodularores: Favorecen infecciones, malignidad, LMP, dificultad para curacion de heridas, eventos tromboticos arteriales
        
        Inmunogenicidad: Incluye hipersensibilidad, reacciones a la infusion, y reacciones cruzadas con moleculas endogenas (reaccion contra trombopoyetina e induccion de trombocitopenia).- Factores que pueden inducir inmunogenicidad: La sustancia activa, impurezas, modificaciones estructurales, agregacion de proteinas, factores proteicos, comorbilidades, genetica, exposicion previa a drogas. Una reaccion gave es la aparicion del sindrome de liberacion de citocinas
        
        Reacciones en el sitio de aplicacion
      - Farmacovigilancia
        
        Reportes espontaneos--> consecucion de señales. L a causalidad es dificl de establecer debido a que los pacientes reciben varios medicamentos al tiempo y tienen comorbilidades mortales o complejas
        
        Estudios observacionales post marketing
        
        Experimetnos clinicos pragmaticos
        
        Cambios en el modelo de produccion del biologico: Es importante que se pueda rastrear el biologico y el lote que causo la reaccion adversa
        
        Post authorization safety studies
        
        Fuentes de informacion post marketing
        
        REportes espontaneos
        
        Registros de pacientes: Permiten conducir estudios observacionales prpspectivos y retrospectivos
        
        Encuestas
        
        Estudios de corte transversal
      - Trazabilidad de los biologicos
        
        Se necesita la marca y el numero del lote para poder comenar la busqueda. Pcas veces se reporta el lote
        
        Poropuestas Codigo de barras y colocacionde marca y lote del medicamento en la hisotia clinica del paciente.
    - - Antidrug antibodies ADAs
        
        Perdida de efectividad
        
        Cambio en perfil de seguridad: Generacion de anticuerpos contra moleculas simialres en el humano, pej EPO crea anticuerpos contra eritropoyetina
        
        Aparicion de alergias severas/anafilaxia: Falta de purificacion del prudcto
        
        Aparicion de autoinmunidad
        
        Mecanismo de accion
        
        Ab neutralizantes: reducen efecto del medicamento, acelera eliminacion del medicametno en el sistema reticuloendotelial
        
        Ab no neutralizantes: aumentan la velocidad de elminacion en el sistema reticuloendotelial
      - Nombre de los biologicos
        
        mumab: completamente humano, Zumab: humanizado, Ximab: Qimerico.
      - Entre mas parecido el biologico a las sustancias humanas, menor inmunogenicidad
      - Mecanismos para disminuir inmunogenicidad
        
        Modificar la admisnitracion del medicamento: La via subcutanea produce mas inmunogenicidad,el medicamento esta mas tiempo en contacto con el sistema inmune
        
        Incremento de la dosis de la droga: Altas dosis son menos inmunogenicas
        
        Administracion concomitante de inmunosupresores
      - Factores que influencian la inminogenicidad
        
        Del tratamiento
        
        Del paciente
        
        Propiedades de la droga
    - - La vigilancia posterior a la autorizacion de marketing de los biologicos es clave, por eso se necesita trazabilidad
      - Registro de informacion vital
        
        Dispensacion en la farmacia
        
        Administracion del medicamento
        
        Consumo del medicamento
      - El lote, la marca son claves para hacer trazablidad
      - Registro de la informacion
        
        Sistemas de reportes espontaneos
        
        BAses de datos en base a historias clinicas
- - - - El Sistema inmune repsonde a todo tipo de proteinas que ingresan al cuerpo, incluyendo las proteinas terapeuticas
      - Anticuerpos
        
        Neutralizan medicamento: Quitan la eficacia del medicamento
        
        No neutralizan medicamento
        
        Generan respuestas inmunes severas: Anafilaxia o reacciones cruzadas
      - Factores influyentes en la inmunogenicidad
        
        Genetica previa
        
        Enfermedad autoinmune previa
        
        Uso de terapia inmunomoduladora
        
        Del tratamiento
        
        Esquema de dosificacion
        
        Ruta de dosificacion
        
        Del producto
        
        Proceso de manufactura
        
        Formulacion
        
        Caractersiticas de la estabilidad
      - La inmunogenicidad no se pued evaluar con los estudios clinicos aleatorizados, por lo cual la evaluacion de la inmunogenicidad se hace despues de la autroizacion de mercadeo y hace parte del plan de minimizacion de riesgos
    - - Del paciente y la enfermedad
        
        Genetica que modula la respuesta inmune: CMH, Receptor celulas T y de citocinas
        
        Genetica relacionada a defectos geneticos: Si el paciente no tiene un gen que codifique la proteina blanco del biologico, el cuerpo del paciente va a crear respuesta inmune a el farmaco
        
        Edad
        
        Debera determinarse la inmunogenicidad en el grupo de edad en el cual el medicamento esta indicado
        
        Enfermedad de base: Una enfermedad como desnutricion, enfermedad maligna avanzada, VIH haran que haya una respuesta inmune pobre, mientras que enfermedad inflamatorias como infecciones, alergias autoinmunidad generaran mayor inmunidad
        
        Tratamientos concomitantes: uso de inmunosupresores disminuye respuesta inmune al biosimilar.
        
        Anticuerpos preexistentes
        
        Trattamientso endovenosos son menos inmunogenicos
      - Relacionados con el producto
        
        Estructura de la proteina y modificaciones traslacionales: Proteinas escasas en el cuerpo humano son mas suceptibles de crear anticuerpos contra el biosimlar. Los cambios por ralacion o glicosilacion tambien hacen que el cuerpo las reconozca como extrañas, por lo cual son mas inmunogenicas
        
        Formulacion y empaque: El producto debe usarse como lo decribe el inserto, cambios en esto, generan mas inmunidad o falta de eficacia o cambios en la seguridad
        
        Impurezas
    - - En la eficacia:- el anticuerpo puede interferir con el medicamento y su blanco terapeutico. Estos son los anticuerpos neutralizantes.- los antcipeurposcontra el medicamento pueden disminuir la depuracion del medicamento o aumentarla. Estos anticuerpos se deonimana antcuerpos sostenedores o de limpieza.- Tambein hay anticuerpos que no neutralizan, no limpian y no sostienen
      - En seguridad:
        
        Reaccines agudas e hiper agudas: Puede aparecer anafilaxia en los segundos siguientes a la infusoin. Hipotension , bradicadiam broncoespasmo, espasmo laringeo, edema faringeo, urticaria, sibilancias
        
        Reacciones retardadas: Este es mediado por celulas T. Incluyen mialgias, artralgias, fiebre, rash cutaneo, prurito. Se favorecen cuando hay un intervalo muy grande entre cada aplicacion, o cuando se cambian los medicamentos entre la misma clase
        
        Autoinmunidad: reaccion cruzada a proteinas endogenas. Por ejemplo la eritropoyetina puede causar aplasia pura de celulas rojas
  - - - EMA mas flexible, permite que el desarrollador realice su metodo de evaluacion
      - FDA Da las guias especificas de como hacer los estudios de inmunogenicidad
    - - Las dos agencias recomeindan al desarrollador que cree la evluacion de inmunogenicidad de aceurdo a los riesgos de cada producto en particular
      - Siempre se requieres estudios clinicos que evaluen inmunogenicidad
      - Siempre deben evaluarse ADAs. No siempre es necesario estudios de inmunidad con celulas T
    - - Siempre debe hacerse el desaroollo de las pruebas antes de hacer pruebas clinicas con el medicamento
      - Debe ser lo suficientemente sensible para detectar ADA antes de que alteren la farmacocinetica, farmacodinamia, seguridad y eficacia del medicamento. Minimo debe sr capaz de detectar 100 nanogramos por mililitro
      - La prueba debe ser capaz de diferenciar medicamnto vs anticuerpos y debe realizarse la medicina de anticuerpos con la concentracion mas baja de droga
      - Evaluar la presencia de anticuerpos neutralizantes NABs
      - Estudios no clinicos: Deben hacerse siempre (in silico, invitro) pero no reemplazan la evaluacion de la inmunogenicidad en humanos. NO se recomienda hacer los en animales dado que la respuesta inmune es diferente a la humana
    - - Objetivo: caracterizar la respuesta inmune al producto y si esta tiene realacion con la farmacocinetica, la farmcodinamia, eficacia y seguridad. No es solo mirar si se producen ADAs
      - La duración del seguimiento de la inmunogenicidad depende de la duración del tratamiento. Si es un tratamiento crónico debe realizarse seguimiento al menos durante 1 año
- - - - Paso 1: Estudio in vitro: Se realizan estudios comprativos con el estudio de referencia, y pueden ser estudios como estudios deunion al blanco, estudios de transduccion de señal, actividad funcional y viabilidad e celulas de relevancia en los efectos toxcosdel prpoducto de referencia. Ests estudios deben demostar que las diferencias en calidad no son clinicamente relevantes.Deben evaliar la relacion concentracion actividad de union comparndo el biosimilar y el producto de referencia. Deben hacerse estudios con diferentes lotes del biosimilar y del producto de referencia. Esto estudios sonmuy clave, mas que los estudiosenanimales, debido a que son muy sensibles para detectar diferencias
      - Paso 2:Determinar la necesidad de estudios In Vivo. Ayudan a detectar diferencias sustanciales que no se encontraron en los estudios in vitro. poreemplo modificaciones post translacionales de la estructura, diferencias en la formuacion o en los excipientes. Si en los estudios biologicos-fisicoquimicos previos sumado a los estudios in vitro no se deectan problemas, los estudios in vivo pueden obviarse
      - Paso 3: estudios IN VIVO: El foco de estos estudios es hacer estudios de farmacocinetica, farmacodinamia seguridad y la idea es maximizar la informacion obtenida. Generalmente se hacen en animales
    - - Estudios de farmacocinetica
      - Estudios de farmacodinamia: Deben incluirse biomarcadores cuando sea posible por ejemplo conteo de neutrofilos en factor estimulante de colonias granulocito. Si no hay biomarcadordebe buscarse unmarcador de la accionfarmacologica del mdeicamento y demostar clarmamente dosis respuesta
      - Eficacia clinica: Estos estudios deben hacerse en caso de que no se tengan buenos estudio de farmacodinamia con marcadores sugrrogados. DEbe hacers un estudio aleatorizado comparativo doble ciego usando puntos de eficacia. la poblacion del estudio debe ser representativa dela indicacion aprobada. El punto del estudio debe ser buscar queel biosimilar es clinicamente comparable con el producto de refencia, mas no requieren que el biosimilar demuestra que es mejor que el placebo
      - Estudios de seguridad: la informacion empieza a recolctrse en los estudios de farmacocietica y farmacodinamia, y en caso de que se hagan estudios de eficacia tambien se obtiene informacion aqui.. Debe estudiarse la aparicion de reacciones adveras que ya tiene descrito el biosimilar. Todo lo referente a seguridad debe estar en el resumen de las caractersiticas del producto.. La inmunogenicidad tambien debe evaluarse
      - Estudios confirmatorios de PK/PD para demostar comparabilidad clinica