Enfermedad granulomatosa crónica
Es un síndrome de inmunodeficiencia primaria
Caracterizado por mayor susceptibilidad para desarrollar infecciones fúngicas y bacterianas graves
Es el resultado de una falla de la enzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa en los fagocitos del paciente para producir superóxido.
Tratamiento
Epidemiología de EGC
Se caracteriza
Por infecciones recurrentes con un espectro estrecho de bacterias y hongos
Por un conjunto común de complicaciones inflamatorias, entre las que se incluye la enfermedad inflamatoria intestinal.
Los patógenos más frecuentemente
Staphylococcus aureus
Aspergillus spp.
Klebsiella spp.
Burkholderia cepacia
Serratia marcescens
Salmonella spp.
Infecciones severas y recurrentes, hiper inflamación y autoinmunidad.
El complejo NADPH oxidasa se compone de proteínas citosólicas y de membrana que se unen para la activación de fagocitos para producir superóxido.
A partir del superóxido se generan otros radicales libres de oxígeno (RLO) esenciales para destruir bacterias, hongos y micobacterias.
Las mutaciones en cualquiera de los genes que codifican para las cinco subunidades estructurales de la NADPH
Se diagnostica en los primeros tres años de vida.
La incidencia estimada a nivel mundial es de uno en aproximadamente 12 000 a 250 000 recién nacidos vivos.
En México se desconoce la incidencia.
Las cohortes estadounidenses y europeas con 368 y 429 pacientes, respectivamente, son las más grandes reportadas hasta la fecha
El defecto en gp91 phox se hereda de forma ligada al cromosoma X (LX)
Los defectos en las proteínas p22phox, p47phox, p67phox, p40phox
CYBC1/ EROS se heredan de forma autosómica recesiva (AR).
EGC LX es más frecuente, con 65 a 70 %
La herencia AR de EGC se ha reportado más frecuentemente en regiones del mundo con tasas altas de consanguinidad
Como en los países árabes, Israel e India
Los niños con EGC LX tuvieron tasas significativamente más altas de infecciones graves en comparación con los niños con EGC AR.
Inmunopatología
La enzima NADPH oxidasa se expresa
Neutrófilos
Monocitos
Macrófagos
Eosinófilos y células dendríticas
Linfocitos B y T.
Su actividad enzimática es mayor en los neutrófilos y en los eosinófilos.
La actividad catalítica de los fagocitos, como los neutrófilos, se atribuye a la capacidad para producir grandes cantidades de RLO por el complejo NADPH oxidasa.
Resultan en disminución o ausencia de RLO y dan como consecuencia la patología denominada EGC clásica.
La EGC clásica se caracteriza por infecciones recurrentes y severas por bacterias, hongos y micobacterias, además de manifestaciones asociadas con una inflamación aberrante.
NADPH Oxidasa
Implicada en la erradicación de ciertos agentes infecciosos, en la digestión de antígenos proteicos y en procesos celulares regulados por redox que limitan la inflamación
La proteína transmembranal EROS codificada por el gen CYBC1 es otra subunidad esencial para la formación del complejo NADPH oxidasa
Cuadro clínico
Se distingue por infecciones recurrentes
Estudios reportan que los órganos más frecuentemente afectados en la EGC
Por los agentes infecciosos como por los granulomas
En su mayoría documentan la neumonía recurrente como la principal condición clínica de estos pacientes, en algunas ocasiones asociadas con derrame pleural.
Pulmones, ganglios linfáticos, hígado y piel
Otras manifestaciones
Son linfadenopatías, granulomas, infecciones cutáneas, diarrea crónica, otitis, sepsis, abscesos (hígado, pulmón, área perianal, cerebro y riñón), infecciones de vías urinarias recurrentes y osteomielitis
Las infecciones fúngicas invasivas
Tiene la mayor prevalencia en el grupo de las inmunodeficiencias primarias, se mantienen como la principal causa de mortalidad en estos pacientes.
Se manifiestan clínicamente como neumonía, abscesos/ granulomas, sepsis y linfadenitis.
Están principalmente limitadas a infecciones por BCG y tuberculosis a nivel local y regional.
Diagnóstico
Se realiza con pruebas de laboratorio que se basan en la medición directa de los RLO
Superóxido (O2−) y peróxido de hidrógeno (H2O2), ambos producidos por los neutrófilos a través del complejo enzimático NADPH oxidasa.
Miden la producción de:
Superóxido son la reducción de ferrocitocromo C, isoluminol, nitrato de bis-N-metilacridinio (lucigenin) y el nitroazul de tetrazolio (NBT)
El peróxido de oxígeno se cuantifica con otras técnicas que utilizan citometría de flujo; su uso se ha incrementado con el tiempo, ya que permiten detectar el patrón de herencia de la enfermedad y son ensayos más objetivos y sensibles.
En un paciente con EGC cuya madre es identificada como portadora por técnica de 1,2,3 DHR se evalúa la expresión de gp91phox , tanto en el paciente como en la madre.
La mayoría de los casos de EGC-LX se observa ausencia de la proteína en los pacientes y en las portadoras se presentan dos poblaciones, una con expresión de la proteína normal y otra sin expresión.
La reacción más común a TMP/SMX es una erupción morbiliforme y fiebre asociada que ocurre de siete a 12 días después del inicio del tratamiento. La dicloxacilina y la ciprofloxacina son opciones para pacientes con alergia al sulfametoxazol o deficiencia de G6PD.
El ADN genómico y el ARN se pueden extraer de células mononucleares de sangre periférica o de neutrófilos en sangre total.
Los pares de cebadores intrónicos que flanquean cada uno de los exones del gen afectado son amplificados mediante PCR y se realiza secuenciación Sanger de ADN genómico.
Es primordialmente con antibióticos y antifúngicos profilácticos de por vida.
El itraconazol tradicionalmente ha sido el azul de elección, la dosis recomendada es de 5 a 10 mg/kg/día hasta 200 mg diarios; los principales efectos adversos son elevación de transaminasas, cefalea, náuseas y vómitos.
La terapia profiláctica se basa en dosis diarias de trimetoprim/sulfametoxazol (TMP/SMX) e itraconazol, que reducen la frecuencia de las principales infecciones bacterianas y fúngicas, respectivamente.
La profilaxis medicamentosa ha contribuido a mejorar la supervivencia de los pacientes; sin la profilaxis, el promedio de episodios infecciosos.
Tratamiento de infecciones
Cada episodio infeccioso debe considerarse potencialmente peligroso, por lo que se debe hacer todo lo posible para identificar el microorganismo responsable mediante la realización de pruebas no invasivas e invasivas.
La terapia empírica inicial debe incluir al menos dos antibióticos contra las bacterias grampositivas y gramnegativas.
El antifúngico recomendado de primera línea es el voriconazol (9 mg/kg/dosis en < 40 kg y 200 mg/ dosis > 40 kg cada 12 horas), sin embargo, su uso prolongado se ha asociado con hepatotoxicidad, incluyendo la fotodermatitis y una mayor susceptibilidad a carcinoma de células escamosas y melanoma.
El voriconazol se debe usar conservadoramente durante seis a nueve meses, especialmente en pacientes con factores de riesgo de cáncer de piel.
Cuando las infecciones son resistentes al voriconazol o cuando hay intolerancia a este, la anfotericina B liposomal intravenosa, el posaconazol y la caspofungina han demostrado ser eficaces.
Las infecciones son resistentes al voriconazol o cuando hay intolerancia a este, la anfotericina B liposomal intravenosa, el posaconazol y la caspofungina han demostrado ser eficaces.
Interferón gamma recombinante
El interferón gamma IFN-γ recombinante se ha usado de forma profiláctica en los pacientes con EGC como inmunomodulador desde finales de la década de 1980.
Ha demostrado estimular el estallido respiratorio, independientemente del defecto genético, y aumentar la actividad bactericida de los fagocitos.
La aspergilosis es la causa principal de infección fúngica invasiva en pacientes con EGC; 26 a 43 % de los pacientes experimenta al menos una infección micótica invasiva en su vida, especialmente neumonía o abscesos cerebrales.
No se ha encontrado ningún efecto adverso potencialmente mortal relacionado con la terapia con interferón gamma recombinante, sin embargo, puede presentarse fiebre, fatiga, mialgia, rash cutáneo, cefalea y dolor abdominal.
La dosis recomendada es de 1.5 μg/kg en pacientes con superficie corporal (SC) ≤ 0.5 m2 y 50 μg/m2 SC en pacientes con > 0.5 m2 SC, vía subcutánea tres veces por semana.
Un estudio reciente demostró que una titulación gradual de la dosis reduce la probabilidad de estos efectos adversos, la dosis gradual recomendada es de 15 μg/m2 SC tres veces por semana durante la semana 1, 30 μg/m2 SC tres veces por semana durante la semana 2, seguida
de la dosis completa de 50 μg/m2 SC tres veces por semana durante la semana 3.