De causas genéticas, envolvendo mutações hereditárias ou esporádicas que afetam as células da hipófise. Nesses casos, pode haver anormalidades em outros sistemas de órgão, especialmente defeitos na linha média, como fenda palatina ou displasia septo-óptica (que envolve a ausência do septo pelúcido, atrofia do nervo óptico e hipopituitarismo). Hipopituitarismo generalizado também pode ser adquirido decorrente de muitos tipos de lesões que afetam o hipotálamo (comprometendo a secreção da liberação dos hormônios) ou a hipófise; exemplos incluem tumores (p. ex., mais comumente craniofaringioma), infecções (p. ex., tuberculose, toxoplasmose, meningite) e doenças infiltrativas. A combinação de diabetes insípido e lesões líticas dos ossos ou do crânio sugere histiocitose de células de Langerhans.