Substancias pirogenicas exogenas (ex: bacterias, virus, toxinas etc), fazem com que os pirogenicos exogenos (macrofagos, monocitos) liberem interleucinas e citocinas (TNF, IL1, IL6), que ao chegar ao hipotalamo, faz com que ele libere metabolitos do acido aracdonico, provocando a liberação de PGE2, ativação do AMPc, ocasionando o aumento do limiar do set point