Las mutaciones en este gen son la causa genética más frecuente de parkinsonismo, tanto familiar como aparentemente esporádico, encontrada hasta el momento. La penetrancia es baja. Está presente en el 1-4 % de los pacientes con EP esporádica. Se han descrito siete mutaciones indiscutiblemente patógenas (Ile1371V, R14416, R1441C, R1441H, Y16990, G20195, 12020T y N1437H).
La más frecuente a nivel mundial es la G2019s, que está presente, en general, en el 5 % de los casos familiares autosómicos dominantes, pero que en algunas comunidades alcanza el 30-40 %
Los hallazgos neuropatológicos son variados: con o sin patología de CL, con inclusiones T, con coexistencia de ambos tipos de inclusiones o sin ellas (degeneración nigrica pura »). En consonancia con la neuropatología se han descrito mutaciones probablemente patógenas en este gen, aunque raras, en pacientes con taupatías primarias (PSP, degeneración cortico basal (DCB]).
El cuadro clínico es variable. En la mayoría es similar al de la EP esporádica, con una edad de inicio en la sexta década, curso lentamente progresivo, buena respuesta a L - DOPA y desarrollo de discinesias. Pero algunos pacientes tienen cuadros atípicos con acinesia generalizada sin temblor. Otros responden pobremente a la L - DOPA y en la experiencia del País Vasco también responden peor a la ECP En la evolución, la frecuencia de disautonomia y de demencia es relativamente baja. La variedad fenotípica puede estar en relación con las funciones complejas de LRRK2 o con la presencia de otros modificadores genéticos o ambientales