1. Trisomy 21 (มีโครโมโซมคู่ที่ 21 จำนวน 3 แท่ง) เป็นสาเหตุที่พบมากที่สุดประมาณ 95% เกิดจากการที่โครโมโซมคู่ที่ 21 ของเซลล์ไข่หรือเซลล์อสุจิอย่างใดอย่างหนึ่งแยกตัวไม่สมบูรณ์ทำให้โครโมโซมคู่ที่ 21 มีโครโมโซม 2 แท่ง เมื่อมารวมกับอีกเซลล์หนึ่งจึงเกิดเป็นตัวอ่อนที่มีโครโมโซมคู่ที่ 21 สามแท่ง การเกิดโดยสาเหตุนี้ทุกๆเซลล์ของร่างกายเด็กจะมีโครโมโซม 47 แท่ง
