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RECEPTORES DE FÁRMACO - Coggle Diagram
RECEPTORES DE FÁRMACO
RECEPTORES TIPO 3 OU PROTEINOCINASE
Receptores ligados a quinases
Composto por uma cadeia de até mil resíduos
Domínio extracelular e intracelular são ligados por uma α hélice
Esses receptores estão relacionados às ações de fatores de crescimentos, citocinas e hormônios, principalmente a nível de transcrição gênica
Domínio intracelular apresenta atividade enzimática
Função: fosforilar proteínas efetoras intracelulares e como resultado há alterações nas atividades bioquímicas das proteínas, pois receberam o fosfato e interações entre outras proteínas
O fator de crescimento se liga ao receptor tipo III e ocorre então a dimerização do complexo receptor ligante. Em seguida ocorre a autofosforilação da tirosina. Posteriormente, uma proteína com domínio SH2 se liga ao receptor fosforilado e acaba também se fosforilando. Depois, ocorre ativação de Ras e início das cascatas das quinases, culminando na formação de fatores de transcrição e por final, em transcrição gênica.
Principais tipos de receptores tipo III
Receptores tirosina quinase (RTKs) incorporam uma porção de tirosina quinase na região intracelular desse receptor. Fosforilam proteínas que tenham resíduos de tirosina
Receptores de serina/treonina quinases fosforilam resíduos de serina e/ ou treonina. Exemplo: fator de transformação de crescimento
Receptores de citocinas não possuem atividade enzimática intrínseca. Sua atuação consiste em ativar proteinoquinases citosólicas. Exemplo: receptores de citocinas
Mecanismos da fosforilação
Fosforilação=quinases= adição de fosfato
Desfosforilação=fosfatases=retirada de fosfato
RECEPTORES TIPO 1 OU IONOTRÓPICOS
Constituídos por proteínas transmembrana
Responsáveis por alterar a conformação iônica e potencial de membrana
Íons sódio responsáveis pela despolarização e íons cloro pela repolarização e hiperpolarização.
dentre os receptores, o tipo 1 apresenta a resposta mais rápida ( há atuação de neurotransmissores rápidos )
receptor nicotínico da acetilcolina:
Cada α tem sítio para ligação com a acetilcolina.
Presente no Sistema Nervoso Central, em fibras musculares, gânglios autônomos
apresenta 5 subunidades proteicas.
Os íons sódio entram na célula gerando despolarização
São ativados a partir da fosforilação dos canais iônicos por proteinocinases intracelulares ( estas são ativadas pelos receptores tipo 2 )
Exemplos: receptor nicotínico da acetilcolina, receptor GABAa, receptores do gutamato (NMDA, AMPA, Kainato)
RECEPTORES TIPO 2 OU METABOTRÓPICO
Acoplados à proteína G
Esta se liga no domínio intracelular e atua no sistema efetor ( enzimas ou canais iônicos )
São receptores que contém sete α-hélices transmembrana, com um domínio N-terminal extracelular e um C-terminal intracelular.
São constituídos por uma única cadeia polipeptídica
Ação lenta
PROTEÍNA G
Função: reconhecer o receptor tipo 2 e transmitir a mensagem para o efetor ( exemplo: enzima)
Formada por 3 subunidades ( alfa, beta e gama )
englobam uma família de proteínas ancoradas a parte interna da membrana celular
COMO ATUA?
Quando uma molécula agonista liga-se ao receptor, este torna-se ativado e altera sua conformação no lado citoplasmático, aumento afinidade pelo trímero. Portanto, quando o trímero se liga ao receptor, o GDP é substituído por GTP, ocorrendo a dissociação do trímero e formando α-GTP e βγ.
As associações de α-GTP e βγ se difundem na membrana e atuam nas proteínas efetoras ( alvo ), que no caso são canais iônicos, podendo ativar ou inibir, regulando o transporte de íons. .
No estado inicial, tem-se o trímero α , βγ, sendo que a subunidade α está ligada ao GDP
Quando a subunidade α exerce sua função de GTPase, há a hidrólise do GTP gerando GDP. Então,o α GDP se dissocia do efetor e volta a se ligar ao βγ, que também se dissociou do efetor e, voltam à posição inicial completando o ciclo
SUBTIPOS
Gi
Atua inibindo a adenilil ciclase, diminuindo a formação de AMPc
Go
Atua ativando canal de potássio, atividade realizada principalmente pelas subunidades βγ
CANAIS IÔNICOS
Receptores acoplados a proteína G podem controlar canais iônicos sem necessitar de segundo mensageiros. Por exemplo, o receptor muscarínico da acetilcolina no músculo cardíaco: atua em proteínas Go aumentando permeabilidade do canal a íons potássio, causando assim a hiperpolarização, deixando a célula mais lenta e diminuindo a frequência cardíaca.
Gs
Atua em enzimas, como a adenilil ciclase, nesse caso, estimulando e formando AMPc
AMPc
É um nucleotídeo cíclico formado no interior da célula a partir do ATP, pela ação da enzima adenilil ciclase. O AMPc é produzido continuamente e inativado pelas enzimas fosfodiesterases ou transportado do meio intracelular para o meio extracelular.
Funções: Regulação dos canais iônicos, regulação de enzimas envolvidas do metabolismo energético, regulação do transporte de íons, regulação de divisão e diferenciação celular, regulação das proteínas contráteis no músculo liso.
Gq
Ativa a fosfolipase C, aumentando a produção dos segundos mensageiros ( inositol trifosfato e diacilglicerol )
FOSFOLIPASE C
Atua na síntese dos segundos mensageiros. Sua ação é quebrar a molécula de fosfatidilinositol 4,5 difosfato ( PIP2 ) em diacilglicerol e inositol 1,4,5 trifosfato.
INOSITOL 1,4,5 TRIFOSFATO ( IP3 )
Mediador polar liberado da membrana para o citoplasma, que vai atuar no receptor específico IP3, o qual é um canal de cálcio controlado por ligante na membrana dos Retículos Endoplasmáticos. Assim, controla a liberação de cálcio das reservas intracelular para o citosol.
Já o íon cálcio possui a função de controlar canais iônicos, podendo atuar também ligando-se a calmodulina, que regula a atividade de enzimas. Calmodulina + cálcio ativam miosina quinase, que fosforila a miosina, envolvida na contração muscular.
DIACILGLICEROL ( DAG )
É altamente lipofílico e fica ancorado a membrana. Sua atuação consiste em ativar a proteína quinase C (PKC), que por sua vez vai fosforilar outras proteínas intracelulares., aumentando ou diminuindo a ação das proteínas. Além disso, o DAG efetua também a ligação de proteínas com domínios ricos em cisteína, esses domínios irão regular a a liberação de neurotransmissores
RECEPTORES TIPO 4 OU NUCLEARES
São fatores para produção de RNA ( transcrição ) ativados por ligantes.
Estão presentes no citoplasma ligados a proteínas, portanto, inativos.
Quando um ligante ( por exemplo um hormônio ) se liga ao receptor, este se desprende da proteína e migra para o núcleo, tornando-se, então, ativo.
Possui um domínio N-terminal que regula a transcrição do DNA, um domínio de ligação ao DNA no centro da estrutura e um C-terminal que contém o módulo de ligação aos ligantes e é específico para cada classe de receptor.
EXEMPLOS
Receptores para hormônios da tireoide
Receptores para vitaminas D e A ( ácido retinóico )
Receptores para hormônios esteroides
CLASSIFICAÇÃO
Classe 2: receptores para lipídeos. Por exemplo, receptor ativador de proliferação de peroxissomo, sintetizador de enzimas para regular o perfil lipídico.
Classe 3: é um subgrupo da classe 2 que atua na sinalização endócrina. Por exemplo, para hormônios da tireoide e da vitamina D.
Classe 1: receptores para hormônios esteroides