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HOMME INTERACTIONS/DEFENSES, Interaction immunité innée et adaptative: CD…

- - - - Pas d'épreuve de correction ==> mutations ==> dérive antigénique
      - Changement antigénique si co-infection de plusieurs virus ==> fusion des génomes ==> pandémie
    - - Cycle: Primo-infection (augmentation de la charge virale puis diminution par la réponse du SI) - Phase asymptomatique (pas de symptômes, phase de latence et LT détruits progressivement) - Phase SIDA où le SI est débordé la charge virale augmente et les symptômes apparaissent
      - Génome virale: stade précoce: protéines Tat, REv, Nev sont régulatrices / stade tardif avec la production des protéines de la capside, enveloppe et TI, REv retourne dans le noyau et empêche l'épissage ==> gag, pol, rev qui permettent l'entrée en phase lytique, Nev empêche le CMH II de s'exprimer en surface donc la cellule n'est pas considéré comme infecté.
        
        Foyer dans les LT4 mémoire qui prolifère pour maintenir la mémoire immunitaire ==> phase de latence + grande persistance car il est intégré dans le génome cellulaire
  - - - Contamination par production de toxine
      - Adhésion: glycoprotéines de la MEC et pili permettant la colonisation et l'invasion
      - Transmission
      - Multiplication et dissémination
      - Echappe aux défenses immunitaires de l'hôte: propriétés immunosuppresseur
  - - - Modes d'action: concentration bactériostatique ou concentration bactéricide
        
        Pénicilline: B lactamines synthétisé par Penicillium (Gram +) par liaison à la transpeptidase bactérienne elle inhibe la liaison des peptidoglycanes de la paroi bactérienne (elle agit pendant la synthèse et les divisions donc pas sur des bactéries au repos) ==> plus de protection contre les agressions extérieures + éclatement de la cellule par augmentation de la pression osmotique
        
        Tétracycline: Produit par Streptomyces (Gram +) = empêche la fixation de l'aminoacyl -ARNt entrant dans le site A du ribosome et donc la traduction des protéines bactériennes
      - Résistance: usage non raisonnée des antibiotiques/ phénomène global qui touche les animaux et les humains/ L'utilisation d'antibiotiques dans les élevages augmentent la résistance bactérienne chez l'Homme = il faut éviter la toto-résistance en faisant des antibiogrammes. Les bactéries multi-résistantes provoquent des pandémies ==> résistance transmissible par transfert génétique + émergence des maladies nocosomiales (hôpitaux)
    - - Limite: refaire le vaccin si chaque année le micro-organisme mute :red_cross:
- - - - Cellules de la lignée myéloïde: cellule dendritique = présentation de l'antigène aux LT et migrent vers les organes lymphoïdes secondaires, macrophage = phagocytose et résident dans les tissus et présente des fragments d'antigène associés au CMH aux LT helper ==> initiation de la réaction inflammatoire, granulocyte = phagocytose et destruction des pathogènes avec les granules / Cellules de la lignée lymphoïde: Lymphocytes NK: lyse des cellules tumorales ou contenant des virus + sécrétion de cytokines
    - - Les étapes
        
        1/ Initiation: cellules de l'immunité résidentes des tissus (macrocytes, macrophages) reconnaissent DAMP ou PAMP des PRR = productions de médiateurs chimique
        
        2/ Phase vasculaire: le diamètre des vaisseaux augmentent, ralentissement du débit du sang, flux = + d'énergie thermique = chaleur/rougeurs, exudation/ oedème - de perméabilité des cellules endothéliales --> médiateurs solubles/ diapédèse = cellules endothéliales expriment des molécules d'adhésion associées aux macrophages et mastocytes --> passage des leucocytes vers les tissus lésés / production d'un caillot par médiateurs des macrophages limitent la dissémination des pathogènes ==> processus séquentiel neutrophiles quo se différencient en macrophages ou DC inflammatoires
        
        3/ Récupération des tissus lésés : Vasocontriction (sortie de plasma et débris) Macrophages sécrètent des fibroblastes (constituants de la MEC) = régénération des tissus + cicatrisation => douleur qui permet de limiter le mouvement et donc la propagation des pathogènes
      - Médiateurs de l'inflammation aux différentes échelles
        
        1/ Produits par les pathogènes ou cellules lésées des PAMPs ou DAMPS qui se fixent ou PRRs (activation des macrophages et macrocytes) --> voie du complément alterne
        
        2 / Protéines dans le plasma:
        
        Coagulation: thrombine --> + cellules endothéliales par protéines d'adhésion (entrée des leucocytes)
        
        Complément --> + par microorganismes et facteur XII --> + plasmine + bradykinine = vasodilatation --> rougeur par production d'anaphylatoxine C3a et C5a = facteurs chimiotactiques permettant la destruction par la voie lytique des microorganismes
        
        Complément voie lectine: mannose à la surface des micro-organismes reconnu par MBP (famille PRR) ==> active la voie classique
        
        Complément voie alterne: hydrolyse C3 --> C3b qui se fixe à le membrane via une protéine qui active C3 convertase alterne qui reforme du C3b qui permet la formation de C5 convertase alterne ==> complexe d'attaque membranaire
        
        Permet l'opsonisation: fixation d'opsonine permettant la reconnaissance du pathogène et menant à la phagocytose
        
        Complément voie classique: reconnaissance Ag/AC ==> complexe immun C3 convertase clivé en C3a et C3b ==> activation de C5 convertase (par divers fragments dont C3b) qui permet explosion de la cellule par formation complexe d'attaque membranaire
        
        3/ Médiateurs par leucocytes:
        
        Macrophages produisent des chimiokines pour attirer les leucocytes, leucotriènes, prostaglandines --> + endothéliales + sécrétion de cytokines pro-inflammatoires IL 1-6, TNF alpha (action sur le foie, rate, SNC, Tissu Adipeux = fièvre) = phase aigue
        
        PAF plaquettes --> recrutement des leucocytes sur le lieu de l'altération/ infection
      - Molécules anti-inflammatoires
        
        Stéroidiens: Corticoides --> limitent la synthèse de chimiokines en bloquant la phospholipase (pas de production d'acide arachidonique), il y a une diminution de la perméabilité vasculaire (l'oedeme est réduit)
        
        Non-stéroidiens : aspirine, il bloque la cyclo-oxygénase --> moins de prostaglandines sont produites = moins de fièvres et moins de douleur
        
        Naturel: permet de bloquer le recrutement de neutrophile et favorise la réparation du tissu ==> diminution de l'oedème et de vasodilatation ==> arrêt de l'inflammation
      - Phagocytose: capture par cellules immunitaires innées (macrophages, DC, neutrophiles) et CPA = permet la mise en place d'une réponse adaptative par présentation antigénique
        
        1/ Reconnaissance des microorganismes
        
        Directe par PRR qui se lient au PAMs ou DAMPs
        
        Indirecte: opsonines (molécules du complément C3b, C4b) qui se fixent aux phagocytes sur les R FCR ou CR ou reconnaissance d'un AG spécifique
        
        2/ Formation de phagolysosome: Après la reconnaissance --> transduction d'un signal --> + protéines G --> Rho --> remodelage du cytosquelette = pseudopodes (ingestion) et blocage de la particule = phagosome. Puis fusion avec endosome = maturation (Phagolysosome)
        
        3/ Destruction des microorganismes par le phagolysosome
        
        Avec radicaux libres NADPH oxydase qui sont recrutés et activés = formation de ROS toxiques/ NO synthase
        
        Sans: avec enzymes lysomiales, défensives permet de créer un environnement acide et de dégradation / Le Fe est récupéré par la lactoferrine donc moins disponible pour les bactéries
        
        4/ Formation d'un corps résiduel contenant des éléments non digérés puis élimination des déchets vers l'extérieur du phagocyte par exocytose
    - - CLR: reconnait les motifs et phagocyte
      - TLR: activation des cellules qui produisent des cytokines pro-inflammatoires et co-stimulatrice pour favoriser la RIA
      - MBL: sécrétés par les pathogènes (lectines) reconnaissance du mannose par les cellules phagocytaires
  - - - Immunothérapie:
        
        Anticorps monoclonaux : reconnaissent un seul épitope de l'antigène ==> pb origine murine et peuvent induire une réponse immunitaire ==> progression d'anticorps thérapeutiques humanisés en renplaçant la partie constante par un anticorps humain ==> thérapie des cancers pour détruire les cellules cibles et besoin d'injections récurrentes car courte durée de vie et cout élevé
        
        Vaccination thérapeutique: induction d'une réponse immunitaire lorsque le cancer a déjà débuté et les défenses sont débordées par la prolifération tumorale ==> antigène tumoral (cellules dendritiques différenciées par le contact de cellules tumorales ==> stimulation LT ce qui dirige le système immunitaire vers les cellules tumorales
      - Vaccination: il active d'abord la Réaction Immunitaire Innée = signal de danger = activation de la RIA spécifique. Les vaccins évitent les épidémies et vont jusqu'à éradiquer des maladies (variole en 1980 OMS) que si l'Homme est le seul hôte. Leur efficacité dépend de la couverture vaccinale 30 à 70% pour être efficace. ==> remobilisation des LB
        
        Vaccins vivants atténués (les AG sont non infectieux comme la variole) mais produisent des signaux de danger + AG => RISQUES
        
        Vaccins entiers inactivés --> peu de signaux de danger AG mort
        
        Fragments de pathogène, uniquement les AG sont injectés mais ne déclenchent pas de signaux de dangers (tétanos), il faut des adjuvants (Alun le plus sur) pour mimer le danger et rendre immunogène les AG (= favorisation de la capture par les cellules de l'immunité innée)
        
        Adjuvant: évitent l'élimination trop rapide de l'antigène, induisent un environnement pro-inflammatoire ==> réponse immunitaire plus rapide, plus forte, plus longue ainsi qu'une réponse à médiation cellulaire
        
        Calendrier vaccinal: rappels pour garder les cellules mémoires
        
        Phénotype immunitaire: caractérise sa capacité à répondre grâce aux effecteurs de l'immunité adaptative aux différents agents infectieux qu'il peut rencontrer dans son environnement. Début de vie = pool lymphocytes naïfs puis avec l'âge et les rencontres obtention de lymphocytes mémoires naturellement et par vaccination
    - - Modalités de reconnaissance des épitopes AG reconnu par la partie variable du récepteur
        
        LT avec récepteur TCR reconnait les épitopes linéaires et conformationnels (repliement)
        
        LB avec récepteur BCR reconnait les épitopes linéaires de quelques aa sur le CMH
      - LT auxiliaires: LT CD4 activés par CMH II via les DC ==> différenciation LTa par un signal de cytokines (3° signal) qui orientent la réponse humorale et/ou cellulaire/cytotoxiques
        
        Cellule Th1 contre les pathogènes intracellulaires ou cellules tumorales
        
        Cellules Th2 favorise la réponse humorale
        
        Cellule Th17: cellule pro-inflammatoire ==> élimination de pathogènes extracellulaires
        
        LT régulateurs (élimine les LT autoréactifs en périphérie): limitent les réponses adaptatives en inhibant les LT effecteurs et les cellules présentatrices de l'antigène par contact et/ou cytokines
      - Médiation humorale: production d'anticorps neutralisants pour les pathogènes extracellulaires
        
        Activation des LB: BCR reconnait AG sous sa forme native dans la zone T (para corticale) des organes secondaires --> 2 sous-unités:
        
        une unité de reconnaissance de l'AG (Ig membranaire avec partie variable et constante) +
        
        une sous- unité de transduction avec hétérodimère --> pour l'activation cellulaire.
        LB présente un peptide AG aux lymphocytes Th --> internalisation du complexe Ag-BCR, présentation des peptides associés aux CMH II, Th 2 reconnaissent le complexe CMH II-peptide par leur TCR. Puis, les Lth 2 stimulent via CD40 les LB = activation et prolifération= expansion clonage avec des BCR identiques --> différenciation soit en mémoire (longue durée de vie) avec formation de centre germinatif dans la zone B des organes secondaires ou soit en plasmocytes qui produisent des IgM (peu affins) à courte durée de vie qui vont vers le lieu de l'infection
        
        2 réponses: - primaire lors de la première rencontre: production d'Ig M et secondaire lors des rencontres suivantes: production d'AC immédiats, quantité augmente, durée de vie plus longue, Ig A,E, G qui sont plus spécifiques du danger rencontré
        
        Commutation de classe et maturation d'affinité dans les centres germinatifs post 1ère rencontre: les LB après avoir rencontré l'AG vont dans la zone B pour se multiplier au contact des DC --> formation de centres germinatifs avec des LB centroblastes qui se multiplient vite = apparition de mutation dans la partie variable = hypermutation somatique du BCR (formation de centrocytes). Les centrocytes ont des BCR très affins pour les AG = maturation d'affinité et ceux peu affinns = apoptose + modification de la partie constante par recombinaison somatique contrôlée par les cytokines induites permettant le changement de classe de l'Ig. Ces centrocytes deviennent soit LB mémoire soit plasmocytes à longue durée de vie
      - Médiation cellulaire: élimination des cellules infectées et tumorales par des pathogènes intracellulaires
        
        1er signal: reconnaissance du CMH I via le TCR - 2ème signal: molécules de co-stimulation qui sont activés soit par les molécules de danger soit par des LTa qui se fixent à la DC (CMH II) et qui produisent des cytokines qui permettent l'activation des molécules de co-stimulation - 3ème signal la production de cytokines par les DC qui favorisent la prolifération et différenciation
        
        Expansion clonale (TCR ne mutent pas contrairement au BCR) puis différenciation en LTc ou LT mémoire
        
        LTc se dirigent vers les tissus lésés et infectés ==> les cellules infectées expriment un antigène cytosolique non présent dans une cellule saine associé au CMH I. Ltc reconnait le complexe CMH-peptide grâce à son TCR et molécule CD8 ==> lyse de la cellule cible ==> libération de granules cytotoxiques contenant de la perforine créant des pores et de granzymes qui activent l'apoptose une fois entrés dans la cellule par les pores + signalisation FAS et FASL qui en se liant induisent la mort de la cellule cible par activation de l'apoptose
      - Structure Ig
      - Processus d'élimination des complexes immuns
        
        Neutralisation: formation du complexe immun empêche les antigènes d'interagir avec leur cible cellulaire
        
        Opsonisation: le complexe immun favorise la phagocytose (macrophage, DC, neutrophile)
        
        Activation du complément: le complexe immun active la voie classique du complément
        
        Activation des cellules NK à proximité des cellules tumorales ou infectées par les micro-organismes intracellulaires
        
        Les anticorps mobilisent des effecteurs de l'immunité innée ==> interdépendance des 2 systèmes
      - Répertoire T et B mémoire: les variables des récepteurs des récepteurs sont des séquences peptidiques différentes d'un récepteur à l'autre par réarrangement de gènes pour produire une quantité suffisamment importante de récepteurs différents. Fragment V et J pour chaine légère BCR / pour chaine alpha TCR et fragments V, D et J pour la chaine lourde BCR / chaine bêta TCR ==> chaque type de fragment existe en de nombreux exemplaires codant chacun pour des séquences différentes + diversité de la nature de la jonction ==> grande diversité de BCR et TCR + hypermutation pour les parties variables BCR dans les centres germinatifs permettant l'émergence de clones plus affins
      - Sélection des lymphocytes
        
        LT :
        
        positive: capacité à interagir avec les cellules présentatrices de l'antigène CMH I et II exprimées par les cellules épithéliales thymiques => en périphérie du thymus (cortex) ==> cellules qui reconnaissent le CMH survivent et celles qui ne reconnaissent pas font l'apoptose
        
        négative: propension à reconnaitre le soi dans la médulla du thymus ==> rencontre avec des DC et des cellules épithéliales thymiques qui présentent des peptides du soi ==> si forte reconnaissance alors apoptose sinon sortie vers les organes lymphoïdes secondaires où ils sont matures mais naïfs
        
        LB: sélection négative ==> LB reconnaissant le soi sont éliminés dans la moelle osseuse à partir des cellules présentes
      - CMH: gènes codant pour les protéines du CMH = haplotypes (1/2 père et 1/2 mère) sur le K 6 bras court (gènes liés transmis en bloc lors de la méiose). L'apprêtement est le mécanisme par lequel les AG sont clivés et associés aux molécules du CMH ==> polygénique polyallélique
        
        CMH I (allèles B, C, A): à la surface des cellules énuclées (donc pas GR), formées de 2 chaines de glycoprotéines (alpha: polymorphe permet la liaison des peptides courts = endogènes MAIS par DC dans le cadre présentation croisée), B (monomorphe)
        
        CMH II: (allèles DP,DQ,DR) que pour les CPA = macrophages/moncytes, DC, LB. 2 chaines alpha et B --> polymorphes --> formation d'une cavité à peptides par endocytose = origine exogène MAIS les peptides autophagosomes peuvent exprimer le CMH II et être endogènes