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Controle Microbiológico Ambiental na Indústria Farmacêutica
Salas Limpas e Ambientes Controlados Associados
Processamento asséptico de produtos com o estabelecimento, manutenção e controle de qualidade microbiológico de salas e zonas limpas
Classificação desses ambientes controlados com base em:
Limites de contagem de partículas
Programa de avaliação microbiológica para ambientes controlados
Treinamento de funcionários
Implementação de programa de avaliação microbiológica
Desenvolvimento de plano de amostragem
Estabelecimento de níveis microbiológicos de alerta e ação
Métodos e equipamentos usados para amostragem microbiológica
Meios de cultura e diluentes usados
Identificação de isolados microbiológicos
Avaliação por meio de envase de meio de cultura (media fill)
Nível de garantia de esterilidade dos produtos
Prevenção da entrada de micro-organismos em recipientes abertos durante o envase
Carga microbiana do produto e do ambiente de fabricação
Classificação de Salas Limpas e Ambientes Controlados Associados
Sala limpa: A concentração de partículas em suspensão no ar é controlada
ABNT NBR ISO 14644-1
Orienta construção, preparação e manutenção das instalações
Não fornece relação entre o número de partículas não viáveis e a concentração de M.O viáveis
Descrição de limpeza de ar
Salas limpas são mantidas sob um estado de controle operacional com base em dados dinâmicos
Programa de Avaliação Microbiológica para Salas Limpas e Ambientes Controlados Associados
Avaliar a efetividade das práticas de limpeza e desinfecção
O monitoramento de rotina deve fornecer informação suficiente para se certificar de que o ambiente esteja operando dentro do estado de controle adequado
Monitoramento microbiológico ambiental e a análise de dados possibilitam que o estado de controle seja mantido em salas e zonas limpas
Ambiente deve ser amostrado durante operações normais
Amostragem microbiana deve ocorrer quando os materiais estiverem na área as atividades de processamento estiverem ocorrendo e todos os funcionários estiverem em operação no local
Monitoramento microbiológico de salas e zonas limpas deve incluir:
Quantificação do conteúdo microbiano do ar ambiental
Quantificação do conteúdo do ar comprimido que entra na área crítica
Quantificação do conteúdo das superfícies
Quantificação do conteúdo dos equipamentos
Quantificação do conteúdo dos recipientes
Quantificação do conteúdo dos pisos
Quantificação do conteúdo das paredes e das vestimentas das pessoas
Objetivo de obter estimativas representativas da carga microbiana do ambiente e avaliar quaisquer tendências
Importante rever resultados ambientais com base na frequência especificada e rever resultados por períodos prolongados para determinar se há tendências presentes
O controle microbiológico de ambientes controlados, também, pode ser avaliado com base nos dados de tendência
Quando o nível microbiológico especificado para um ambiente controlado for excedido, realizar investigação e revisão da documentação
Em seguida à investigação, adotar ações
Toda investigação e justificativa das ações devem ser documentadas e fazer parte do sistema de gerenciamento da qualidade
Sala e zona limpa são definidas por certificação de acordo com a norma aplicável
Parâmetros avaliados incluem:
Integridade de filtros
Diferenciais de pressão e velocidade
Padrões de mudanças do ar
Avaliação feita sob condições de produção simuladas, porém com equipamentos e funcionários no local
Teste e otimização apropriados das características físicas da sala limpa ou ambiente controlado são essenciais antes de concluir a validação do programa de monitoramento microbiológico
Repetir os testes durante a certificação de rotina e sempre que alterações consideradas significativas forem feitas na operação.
Tecnologias Alternativas Para Processo Asséptico
Definições de sistemas usados para reduzir a taxa de contaminação no processo asséptico
Barreiras: Dispositivo que restringe o contato entre o operador e o campo asséptico
Sopro/Enchimento/Selagem: Combina a montagem do recipiente com o envase do produto e a selagem em um único equipamento
Isoladores: Tecnologia usada para dupla proposta, de proteger o produto da contaminação do ambiente e de pessoas durante o envase e fechamento e de proteger pessoas de produtos tóxicos ou deletérios durante sua produção
Os requisitos para os ambientes controlados adjacentes e essas novas tecnologias usadas no processamento asséptico dependem do tipo de tecnologia usada
A extensão e escopo do monitoramento microbiológico ambiental dependem do sistema utilizado
Treinamento de Pessoal
Todas as pessoas envolvidas em operações nas salas e zonas limpas devem ter conhecimento sobre:
Princípios microbiológicos relevantes
Princípios básicos do processamento asséptico
Relação dos procedimentos de fabricação e manipulação como fontes potenciais de contaminação do produto
Princípios básicos de microbiologia
Princípios básicos de fisiologia microbiana
Princípios básicos de limpeza
Princípios básicos de desinfecção e esterilização
Seleção e preparação de meios de cultura
Treinamento especializado nos métodos laboratoriais aplicáveis, para pessoas envolvidas na identificação microbiana
Treinamento adicional no gerenciamento dos dados ambientais coletados deve ser fornecido
Conhecimento e compreensão dos procedimentos operacionais padrão aplicáveis
Compreensão das políticas de adesão às exigências regulatórias e a responsabilidade de cada indivíduo
Como conduzir investigações e analisar dados
Projeto e Implantação do Programa de Controle Microbiológico Ambiental
O programa deve ser feito sob medida para as condições e instalações específicas
Um meio de cultura com crescimento microbiológico geral, deve ser adequado para a maioria dos casos
O meio de cultura pode ser suplementado com aditivos para contornar ou minimizar efeitos dos agentes desinfetantes ou de antibióticos, se usados ou processados nesses ambientes
Considerar detecção e quantificação de leveduras e bolores
Em geral, a análise de micro-organismos aneróbios obrigatórios só é realizada se as condições ou investigações exigirem
A capacidade dos meios de cultura selecionados para detectar e quantificar os micro-organismos anaeróbicos ou microaerófilos deve ser avaliada
Os processos de esterilização usados para preparar meios de cultura para o programa ambiental devem ser avaliados e examinados para esterilidade e promoção de crescimento
Os meios devem ser capazes de manter crescimento quando inoculados com menos de 100UFC
Seleção de tempo e temperatura de incubação é feita quando os meios apropriados forem selecionados
O programa deve incluir identificação e avaliação dos locais de amostragem e validação dos métodos de amostragem microbiológica do ambiente
Plano e Locais de Amostragem
A frequência de amostragem dependerá da criticidade dos locais especificados e o tratamento subsequente ao processo asséptico
Mais crítico para produtos processados assepticamente do que para aqueles submetidos à esterilização terminal
Os planos de amostragem devem ser dinâmicos com frequência de monitoramento e localização ajustados com base no desempenho de tendência
É apropriado aumentar ou diminuir a amostragem com base no desempenho de tendência
Limites Microbiológicos de Alerta e Ação em Salas e Zonas Limpas
O nível de alerta no monitoramento microbiológico ambiental evidencia nível de contaminação significativamente superior às condições de operação normais
Exceder o nível de alerta deve gerar uma investigação de acompanhamento documentada, que pode incluir modificações no plano de amostragem
Quando excedido o indicativo de ação em monitoramento microbiológico ambiental, requer acompanhamento imediato e ação corretiva, se necessário
Níveis de alerta se baseiam normalmente em informações históricas obtidas de operações de rotina do processo em um ambiente controlado específico
Em uma instalação nova, esses níveis geralmente se baseiam na experiência anterior de instalações e processos similares e em dados obtidos no decorrer de várias semanas
Esses níveis são normalmente reexaminados para adequação a uma frequência estabelecida
Tendências a uma deterioração da qualidade ambiental requerem atenção para determinar a causa e para instituir um plano de ação corretiva
Uma investigação deve ser implementada, e a avaliação do impacto potencial sobre o produto deve ser efetuada
Métodos e Equipamentos Usados para Monitoramento Ambiental
A seleção e adequação do método a ser utilizado é responsabilidade do usuário
Método utilizando placas de sedimentação
Amostradores Centrífugos
Sondas Remotas
Métodos e Equipamentos Usados Para Monitoramento de Partículas Viáveis em Superfícies
Amostragem realizada no final das operações
Utilizar placas de contato ou swab
Monitoramento em áreas que entram em contato com o produto e em áreas adjacentes
Placas de contato com ágar nutriente são usadas para amostrar superfícies planas
Ágar específico pode ser usado para quantificar fungos, esporos, etc
A área a ser amostrada usando swab é definida usando um molde de tamanho apropriado estéril
Resultado dado por placa de contato ou por swab
Meios de Cultura e Diluentes Para Amostragem e Quantificação de Partículas Viáveis
Dependem do procedimento e equipamento usados
Ágar caseína-soja é o meio normalmente usado
Meios alternativos devem ser validados para a proposta usada
Identificação de Isolados Microbianos
O conhecimento da flora normal das salas e zonas limpas é importante para definir o monitoramento da área
A informação obtida pode ser útil na investigação de fontes de contaminação, especialmente quando os limites de ação são excedidos
A identificação de micro-organismos isolados de áreas críticas é importante
Avaliação Operacional do Estado Microbiológico de Produtos Envasados Assepticamente
Teste de envase asséptico de meio de cultura (media fill)
Intervenções pré-documentadas conhecidas devem ser planejadas durante as corridas normais de produção
Para adicionar uma margem de segurança, uma combinação de condições possíveis pode ser usada
Realizado em condições normais de produção
A qualificação de um processo asséptico deve ser feita para todos os produtos e para cada linha
Meios de cultura ricos podem ser usados
Documentação visual pode ser útil para verificar correlação de atividades de produção com eventos de contaminação
Procedimentos de Liberação
Estabelecer um programa de garantia da qualidade que descreva, detalhadamente as etapas e a documentação requerida para a liberação da carga ou lote
A liberação de produtos esterilizados dependerá de liberação que pode ser convencional ou paramétrica
Liberação Paramétrica de Produtos com Esterilização Terminal
É a liberação de cargas ou lotes de produtos submetidos à esterilização terminal por meio do cumprimento de parâmetros críticos do processo de esterilização sem a necessidade de realização do teste de esterilidade
O uso da liberação paramétrica para processos de esterilização requer aprovação prévia do órgão regulatório
Processos de esterilização que podem ser qualificados para a liberação paramétrica
Calor úmido
Calor seco
Óxido de etileno
Radiação ionizante
Os produtos submetidos à esterilização terminal representam a categoria de menor risco dentre os produtos farmacêuticos estéreis
s produtos submetidos à esterilização terminal apresentam nível de garantia de esterilidade mensurável
Os produtos submetidos à esterilização termina não podem ter mais que uma unidade contaminada em um milhão de unidades produzidas
Requer amplo conhecimento científico do método de esterilização selecionado, dentro de três categorias, para uso com produto específico:
Processo baseado na carga microbiana (biocarga)
Processo de sobremorte
Processo combinado: indicador biológico e biocarga
Validação do Processo de Esterilização
Na maioria dos processos de esterilização, inclui a validação de parâmetros físicos e da eficácia microbiológica por intermédio do uso de indicadores biológivos