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Respuesta inmune innata y sus implicaciones fisiopatológicas (Colectinas…
Respuesta inmune innata y sus implicaciones
fisiopatológicas
Generalidades de la respuesta inmune
innata
La importancia de la veloz respuesta
A patógenos comunes como las bacterias de una infección incontrolada.
Una bacteria dobla su número en unos 30 minutos.
Componentes y características
Innato
Los sensores implicados en el reconocimiento de los patógenos están codificados
Por genes en línea germinal
Los genes no sufren reordenamiento somático para generar variantes
Reconocen estructuras moleculares compartidas por grupos de microorganismos patógenos.
Son específicos de las estructuras comunes a grupos de patógenos relacionados
No pueden distinguir diferencias sutiles entre ellos.
Mecanismos de defensa celulares y moleculares
Existen antes de la infección y pueden responder con rapidez
Reaccionan con patógenos y células dañadas.
Responden de una forma prácticamente idéntica a infecciones repetidas.
Componentes celulares
Células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas (DC), linfocitos natural killer (NK) y otras células linfocíticas innatas
Receptores de patrones moleculares
Asociados a patógenos o a daño
Sustancias químicas antimicrobianas
Proteínas solubles y mediadores de la inflamación
Las respuestas inmunitarias
innatas
Las respuestas inmunitarias
adaptativas
Se da días después de la exposición al patógeno
Se desarrolla
mediante el crecimiento de clones específicos en respuesta al contacto.
Frente a un microbio
son inmediatas
No requieren una exposición previa
Moléculas solubles de la inmunidad innata
Median el reconocimiento de los microbios y promueven respuestas inmunes innatas.
Estas moléculas ejercen su acción rápidamente contra patógenos extracelulares y actúan de tres maneras importantes
La primera como opsoninas
Potenciando de esta manera la capacidad de las células fagocíticas para eliminar el patógeno
La segunda lisando directamente los microbios
Mediante complejos de ataque a membrana.
La tercera
Promoviendo respuestas inflamatorias y ejerciendo como moléculas quimioatrayentes.
La inmunidad innata
las podemos clasificar en péptidos de defensa del huésped (HDP —host defence peptides—), el complemento, pentraxinas, colectinas y ficolinas.
Evolución del sistema inmune innato
Sistema coevolucionó junto con los patógenos
para proteger a los organismos
multicelulares de las infecciones.
Algunos de sus componentes en mamíferos
Similares a los componentes de plantas e insectos.
Las defensinas, péptidos tóxicos para bacterias y hongos, se encuentran en plantas y mamíferos.
Los receptores del tipo toll
Reconocen estructuras conservadas de patógenos.
Estos receptores se encuentran en todos los
organismos pluricelulares desde insectos hasta mamíferos.
Funciones de la inmunidad innata
Presenta tres funciones principales que son esenciales para
la defensa frente a los agentes patógenos, el daño y la renovación tisular
Primera función
Impedir,controlar y eliminar la infección por microorganismos patógenos.
Muestran cómo las deficiencias, la inhibición o la eliminación de varios mecanismos de la inmunidad innata
Incrementan la propensión a las infecciones, incluso cuando el SIA está intacto y funcional.
Segunda función
Eliminar las células dañadas e iniciar el proceso de reparación tisular.
Estas respuestas innatas pueden darse en el contexto de la infección o del daño estéril (daño que sucede en células y tejidos en ausencia de infección).
Tercera función
Iniciar, dirigir y regular las respuestas inmunitarias adaptativas
Responda de la manera más adecuada en función del modo de vida de ese patógeno particular.
Haciéndolas eficaces frente a diferentes tipos de microbios.
Receptores de la inmunidad innata
Detecta la presencia de patógenos
El daño e inicia los mecanismos necesarios
Eliminar esta amenaza
potencialmente infecciosa.
Mediante los receptores de reconocimiento de patrones
(PRR-pattern-recognition receptors)
PRR
Están codificados en la línea germinal, vigilan tanto el espacio extra como el intracelular
Cuando se activan
Inician la transducción de señales que promueven las funciones antimicrobiana.
Proinflamatoria de las células que los expresan.
No está restringida a células del Sistema Inmune Innato
Macrófagos, neutrófilos, DC
Reconocen principalmente moléculas conservadas de microbios denominadas patrones moleculares asociados a patógenos
PAMP
Presentan estructuras químicas muy diversas
Están presentes en los microorganismos, pero no en sus huéspedes
Son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos
Muchos de ellos son compartidos por microorganismos diferentes.
Estructuralmente
Pueden ser lípidos
Hidratos de carbono
Proteínas
Lipoproteínas/glicoproteínas
Ácidos nucleicos microbianos
Identificar señales de peligro o daño provenientes de células propias
Son expresadas o liberadas en respuesta
Estrés, daño tisular y/o muerte celular por necrosis.
A estas moléculas endógenas se las denomina patrones moleculares asociados a daño
DAMP
Se producen
Resultado del daño celular causado por infecciones
Indicar con una lesión estéril de las células causada por alguna otra razón
Como toxinas químicas
Quemaduras
Traumatismos o reducción del riego sanguíneo
Las células que mueren por apoptosis no suelen liberar DAMP
Las que lo hacen por necrosis sí.
En algunos casos, se estimula a las células sanas del sistema inmunitario para que produzcan y liberen
Llamados alarminas
Aumentan la respuesta inmunitaria innata frente a las infecciones.
Los receptores tipo toll
Los TLR son el grupo de PRR más estudiado y están muy conservados a lo largo de la evolución.
Son receptores transmembrana de tipo I
Presentan dominios repetidos ricos en leucinas
(
LRR
leucine-rich repeat)
Dominios TIR (toll/IL-1 receptor).
TLR
Reconocen moléculas expresadas por los microbios
Pero que no se expresan en células sanas y, si lo hacen, será en otro compartimento celular.
Reconocen moléculas propias cuya expresión o localización refleja daño celular.
Da lugar a la iniciación de la transducción de señales por varias vías y a la activación de factores de transcripción
Inducen la expresión de genes cuyos productos son importantes para las respuestas inflamatoria.
Los receptores lectina tipo C
Los CRL
Se unen a glúcidos (las lectinas son proteínas que reconocen azúcares) de una forma que depende del Ca2+ (tipo C).
Reconocen estructuras glucídicas
Se encuentran en las paredes celulares de los microorganismos
No en las células de los mamíferos .
Este receptor se une a azúcares terminales de la superficie de microbios
D-manosa,
L-fucosa
N-acetil-Dglucosamina
No generan transducción de señales en la célula que los expresa.
Son un paso previo importante para iniciar la fagocitosis del microbio.
Los receptores tipo RIG
Están presentes en casi todos los tipos celulares y les permiten responder a la infección vírica mediante el reconocimiento del ARN del virus.
La señalización a través de los RLR conduce principalmente a la producción de interferones tipo I por la célula infectada, así como de otras citoquinas inflamatorias.
Los dos RLR más estudiados son RIG-I (gen inducible por ácido retinoico I) y MDA5 (gen asociado a la diferenciación del melanoma 5)
Los receptores tipo NOD
NOD1 y NOD2
Contienen dominios CARD y reconocen el peptidoglicano, un componente de la pared celular bacteriana.
Forma un complejo transductor de señales que se ha denominado señalosoma de NOD.
Parecen importantes en las respuestas inmunitarias innatas frente a las bacterias patógenas del tubo digestivo, como Helicobacter pylori y Listeria monocytogenes.
NOD1
Reconoce el ácido diaminopimélico (DAP) presente en el peptidoglicanos de todas las bacterias Gram negativas y solo en algunas Gram positivas (Listeria y Bacillus).
NOD2
Reconoce una molécula diferente llamada dipéptido muramilo un motivo del peptidoglicano presente en Gram negativos y Gram positivos.
Detectores citosólicos de ADN
CDS
Son receptores ubicados en el citosol que participan en la detección de ADN intracelular
Activan rutas de señalización que inician respuestas antimicrobianas mediante la producción de interferones tipo I y la autofagia.
La búsqueda de receptores citosólicos
Reconocen el ADN ha implicado a un número desconcertante de genes involucrados en el reconocimiento de este ácido nucleico y en la regulación de la respuesta a IFN.
La activación
Estimula la autofagia celular con el objetivo de dirigir los microbios a los lisosomas para ser degradados.
La detección de ADN citosólico son los AIM2-like
Receptor (ALR)
Según varios autores, constituyen por sí mismos un nuevo grupo de receptores de patrones
El activador dependiente del ADN de los factores reguladores del
IFN (DAI)
se une al ADN de varias fuentes microbianas y activa al IRF3
Conduce a una respuesta mediada por IFNs tipo I.
Otros receptores de reconocimiento de patrones
Receptores scavenger SR
Capacidad para reconocer y eliminar las lipoproteínas modificadas.
Amplio repertorio de receptores que constituyen esta familia
Capacidad de asociarse con varios correceptores
Son estructuralmente muy heterogéneos.
Identifican y eliminan entidades indeseables mediante el reconocimiento de moléculas propias modificadas
La eliminación se realiza a menudo por simple endocitosis, pero puede implicar procesos más complejos, como la macropinocitosis o fagocitosis, que requiere una elaborada transducción de señal.
Se expresan principalmente en células mieloides (monocitos/macrófagos y DC) pero también en ciertos endotelios y epitelios.
Péptidos de defensa del huésped
HDP
Son péptidos cortos
Catiónicos y anfipáticos con secuencias diversas
Son producidos por diferentes células y tejidos en todas las formas de vida complejas
Son péptidos en la modulación de las funciones de células y tejidos propios.
El complemento
Se compone de cerca de 20 proteínas distintas que trabajan juntas para marcar y destruir invasores.
Hay indicándoles que el ataque ha empezado.
Las proteínas importantes del complemento generalmente no viven mucho tiempo antes de sucumbir a la infección.
Pentraxinas
Son el grupo de proteínas pentaméricas con homología estructural más antiguo en la filogenia.
Son un tipo de PRR
Están implicadas en las respuestas de fase aguda junto con otras proteínas plasmáticas cuya síntesis por el hígado se incrementa en procesos inflamatorios
C reactiva (PCR) y el amiloide sérico P (SAP), y la pentraxina larga PTX
La IL-6 y, en menor medida, la IL-1 y el TNF-D, producidos mayoritariamente por los macrófagos en el foco infeccioso, estimulan la síntesis de la PCR
Colectinas y ficolinas y otras moléculas solubles
Son una familia de proteínas que funcionalmente son trímeros o hexámeros
Un dominio tipo colágeno y un dominio de lectina tipo C cuya unión depende de Ca2+.
Las proteínas del surfactante pulmonar SP-A y SP-D31
La proteína A surfactante (SP-A) y la proteína D surfactante (SP-D) se encuentran en los alvéolos pulmonares
Se unen a varios microorganismos y actúan como opsoninas facilitando su fagocitosis por los macrófagos alveolares.
Pueden inhibir directamente el crecimiento bacteriano y pueden activar a los macrófagos.
Actúan como agente protector del surfactante pulmonar frente a las proteasas microbianas.
Las ficolinas son proteínas séricas que presentan una estructura similar a las colectinas
Los dominios de reconocimiento de los hidratos de carbono que son dominios de tipo fibrinógeno