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Flexibilidade dos ligantes e receptores no desenvolvimento de modelos…
Flexibilidade dos ligantes e receptores no desenvolvimento de modelos computacionais
Novas formas de aplicação da modelagem molecular
Antigamente: abordagem estática baseada nos ligantes devido pequena disponibilidade de estruturas 3D de receptores e elevado custo computacional
Incapacidade de descrever processos biológicos
Atualmente: novas metodologias utilizando modelos dinâmicos do complexo ligante e proteína-alvo
Consideração da proteína-alvo e da dinâmica do complexo fármaco receptor
Desafios
Metodologias livres
Avaliação de estruturas flexíveis
Simulação da permeabilidade das membranas
Predição da interação ligante-proteína
Determinação da estrutura de proteínas farmacologicamente relevantes
Estratégias de superposição
Alinhamento de estruturas flexíveis
Complementariedade fármaco-receptor
Modelo chave-fechadura enzimático, reações antígeno-anticorpo e interação fármaco-receptor
Dá a ideia da interação ser algo rígido, mas é um processo dinâmico
Interações intermoleculares que estabilizam a energia livre do complexo fármaco-receptor
Moléculas estruturalmente semelhantes com conformações e orientações distintas no sítio de ligação com afinidades e atividades diferentes mesmo com similaridade estrutural (Flexibilidade)
Análise conformacional
Identificar a conformação mais estável e bioativa
Teoria do encaixe induzido ou interação flexível
Mudanças conformacionais induzidas pelo substrato e/ou ligante
Teoria do encaixe induzido
Indução de mudança conformacional do receptor pelo ligante
Induz-o a adotar conformação para o seu reconhecimento
Consequência da interação fármaco-receptor
Ligações estereoespecíficas
Reconhecimento de determinados grupos dos ligantes, distâncias interatômicas e forma molecular
Flexibilidade das proteínas
Podem ter diferentes conformações induzidas por complexação com substratos ou inibidores
Seleção conformacional
Podem produzir conformações ativas ou estabilizar conformações
Indução conformacional
Técnicas de avaliação da flexibilidade
RMN
Dinâmica molecular
Análise de modos normais
Difração de raios X
Comparação de diferentes cristais de uma mesma proteína complexada a diferentes inibidores e/ou substratos