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Receptores de tirosina-cinasa como blancos farmacológica (Competencias…
Receptores de tirosina-cinasa como blancos farmacológica
Estructura del receptor tirosina cinasa
La familia de receptores tirosina cinasa está formada por proteínas membranales con una porción extracelular glucosilada, un dominio transmembranal y un componente intrecelular que tiene actividad de tirosina cinasa cuando es activado.
Existen 4 tipos de receptor tirosina cinasa (I, II, III y IV) de acuerdo a su estructura
Receptores tipo II
Tiene 4 subunidades unidas a través de puentes de disulfuro.
Las 2 subunidades α son extracelulares y contienen dominios ricos en cisteína.
Las subunidades β contienen tirosina cinasa citoplásmica que normalmente está inhibida por las subunidades α.
Activación inducida por ligando.
Receptores tipo III
Tienen dominios parecidos a las inmunoglobulinas en la región extracelular.
Activación inducida por ligando.
Receptores tipo I
Cadena polipeptídica única.
La región extracelular del receptor tiene 2 dominios similares ricos en cisteína.
Gran número de sitios susceptibles de glucosilación.
Activación inducida por ligando.
Receptores tipo IV
Tienen un dominio parecido a inmunoglobulinas en la región extracelular.
Más corto que el que se encuentra en los receptores tipo III.
Activación inducida por ligando.
Proteínas tirosina cinasa
Las proteínas tirosina cinasa son miembros de la familia de enzimas cinasas.
Se encargan de fosforilar residuos de tirosina en su proteína blanco.
Los grupos fosfato son proporcionados por moléculas de ATP.
La estructura de la tirosina se distingue de la fenilalanina por un grupo OH.
Interacciones entre proteínas durante la señalización del receptor tirosina cinasa.
Los receptores existen como unidades independientes.
La unión del ligando, por ejemplo factor de crecimiento (GF) a los receptores provoca la dimerización del receptor.
Una vez dimerizados, cada receptor cataliza la fosforilación de los residuos de tirosina del receptor contrario; a este proceso se le llama fosforilación cruzada.
La transmisión de la señal del receptor para el factor de crecimiento fosforilado se realiza inicialmente a través de 2 tipos de interacción proteína-proteína:
Los residuos de tirosina fosforilados interactúan con proteínas que contienen dominios para SH2 (Src homólogo 2).
Secuencias ricas en prolina interactúan con proteínas que contienen dominios para SH3 (Src homólogo 3)
Estructura del receptor a insulina.
El receptor a insulina es un tetrámero que contiene 2 subunidades α extracelulares y 2 subunidades β transmembranales.
Cada subunidad α está conectada a una subunidad β a través de puentes disulfuro, y las 2 subunidades α están unidas entre sí por un tercer puente disulfuro.
Subunidades α: Existen 2 subunidades α en cada receptor a insulina. Cada una de ellas es un polipéptido de aproximadamente 125-135 Kd. Cada polipéptido contiene 719 aminoácidos, de los cuales 37 son residuos de cisteína que se encuentran concentrados en el dominio rico en cisteínas en el centro de la cadena.
Subunidades β: Existen 2 subunidades β en cada receptor de insulina. Cada cadena consiste de 620 aminoácidos y contiene 4 sitios de glucosilación unidos a aspargina en la porción extracelular. La porción transmembranal es relativamente corta (23 aminoácidos) y la porción intracelular contiene la actividad de tirosina cinasa
Mayor información acerca de la función de la insulina en el cuerpo:
Función de la insulina en el cuerpo. La regulación de los niveles de glucosa es un importante mecanismo homeostático.
Cuando comemos, los niveles sanguíneos de glucosa aumentan y la insulina es liberada desde el páncreas hacia la sangre.
La insulina estimula a los receptores en las células del cuerpo, especialmente en músculo, tejido adiposo e hígado. El hígado y los músculos almacenan el exceso de glucosa convirtiéndola en glucógeno y el tejido adiposo convierte el exceso de glucosa en grasa. Cuando los niveles de glucosa en sangre bajan, se libera la hormona glucagón. El glucagón impide incorporar glucosa (vía insulina) del torrente sanguíneo y estimula a las células hepáticas para transformar el glucógeno en glucosa y liberarla a la sangre. La insulina también tiene efecto mitógeno al activar vías mitogénicas a través del receptor a insulina o del receptor IGF-1. Por lo tanto, la insulina puede estimular el crecimiento celular del cuerpo, además de sus efectos metabólicos.
La insulina aumenta la captura de glucosa.
La glucosa es una molécula esencial en el metabolismo celular. Por lo tanto debe ingresar al interior de la célula para poder metabolizarse y producir energía. La glucosa no puede atravesar la membrana plasmática sin la participación de un acarreador llamado GLUT4. La insulina incrementa la actividad de este acarreador cuando ocupa su receptor.
La unión de insulina con su receptor activa a la tirosina cinasa en el dominio intracelular.
Activa el reclutamiento de transportadores acarreadores GLUT4 hacia la membrana plasmática lo que permite la captura de glucosa al interior de la célula.
Una vez que el receptor se inactiva, los GLUT4 también se desactivan y se alejan de la membrana celular.
Objetivos
La estructura de los diferentes tipos de receptor tirosina cinasa.
El mecanismo de acción de la tirosina cinasa.
La interacción entre la insulina y su receptor.
Las vías de señalización que producen efectos metabólicos y mitogénicos.
Competencias
Conoce la estructura de los diferentes tipos de receptor tirosina cinasa.
Tiene los conocimientos básicos sobre el mecanismo de acción del receptor tirosina cinasa.
Reconoce las vías de señalización de este tipo de receptor y sus efectos metabólicos y
mitogénicos.
Identifica las posibilidades de manipulación farmacológica en estas vías de señalización
La posible manipulación farmacológica de estas vías de señalización.