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Receptores de Tirosina cinasa como blancos farmacologicos (Objetivos…
Receptores de Tirosina cinasa como blancos farmacologicos
Objetivos
Conocer la estructura de los diferentes tipos de receptores tirosina cinasa
Comprender el mecanismo de acción de la tirosina cinasa.
Comprender la interacción entre la insulina y su receptor.
Entender las vías de señalización que producen efectos metabólicos y mitogénicos.
Comprender la posible manipulación farmacológica de estas vías de señalización.
Estructura de los receptores tirosina cinasa
Formada por proteínas membranales con un dominio extracelular glucosilado
Secuencia transmembranal
Componente intracelular con actividad tirosina cinasa
Tipos de receptores
Tipos I
Tiene unidades separadas (monómeros). Cada unidad consiste en una cadena polipeptídica de aproximadamente 175 Kd.
La región extracelular del receptor tiene 2 dominios similares ricos en cisteína, además de un gran número de sitios susceptibles de glucosilación.
La unión del ligando con el receptor produce la formación de dímeros. Una vez dimerizados, los receptres sufren fosforilación cruzada de los respectivos monómeros y se activan.
Interacciones:
La unión de un ligando; por ejemplo el factor de crecimiento (GF), a sus receptores (GFR) causa que se formen dímeros a partir de los monómeros.
Una vez dimerizados, cada receptor cataliza la fosforilación de los residuos de tirosina del receptor contrario en el complejo dimérico; a este proceso se le llama fosforilación cruzada
Tipo II
contiene 4 subunidades (dos α y dos β) que están unidas a través de puentes disulfuro.
Las 2 subunidades α son extracelulares y contienen dominios ricos en cisteína en donde se encuentra el sitio de reconocimiento del ligando (insulina).
Las subunidades β contienen residuos de tirosina cinasa citoplásmica que normalmente está inhibida por las subunidades α.
Esta inhibición termina cuando la insulina se une a las subunidades α.
Tipo III
Este tipo de receptor tiene dominios tipo inmunoglobulinas en la región extracelular de la cadena polipeptídica.
Estos receptores están sujetos a fosforilación cruzada al igual que los receptores tipo I.
En la porción intracelular se encuentra la tirosina cinasa
Tipo IV
Los receptores tipo IV también tienen una dominio tipo inmunoglobulinas en la región extracelular de la cadena polipeptídica, pero la cadena es más corta que la de los receptores tipo III.
Al igual que los receptores tipo I, éstos también están sujetos a fosforilación cruzada
Los receptores tirosina cinasa son miembros de la familia de enzimas que se encargan de fosforilar residuos de tirosina ( Tyr) en su proteína blanco
Los grupos fosfato necesarios para fosforilar los residuos de Tyr son proporcionados por moléculas de ATP.
la estructura de la tirosina (Tyr) se distingue de la estructura de la fenilalanina (Phe) por un grupo hidroxilo (OH).
Durante la reacción de fosforilación, el grupo fosfato reemplaza al OH de la TIROSINA (Tyr) en la proteína blanco.
Estructura del receptor a insulina
Cada subunidad α está conectada a una subunidad β a través de puentes disulfuro, y las 2 subunidades α están unidas entre sí por un tercer puente disulfuro.
Cada subunidad α es un polipéptido de aproximadamente 125-135 Kd. Cada polipéptido contiene 719 aminoácidos, de los cuales 37 son residuos de cisteína que se encuentran concentrados en el dominio rico en cisteínas cerca del centro de la cadena.
Cada subunidad β consiste de 620 aminoácidos y contiene 4 sitios de glucosilación unidos a aspargina en la porción extracelular.
La porción transmembranal de cada subunidad ß es una hélice de 23 aminoácidos y la porción intracelular contiene la actividad de tirosina cinasa.
Papel de la insulina
Cuando comemos, los niveles sanguíneos de glucosa aumentan y la INSULINA es liberada desde el páncreas hacia la sangre. La INSULINA estimula a sus receptores en las células del cuerpo, especialmente en músculo, tejido adiposo e hígado. El hígado y los músculos almacenan el exceso de glucosa convirtiéndola en glucógeno; mientras que, el tejido adiposo la almacena en forma de grasa.
Cuando los niveles de glucosa en sangre disminuyen, una hormona llamada GLUCAGÓN es liberada. Ésta bloquea el efecto de la INSULINA tomando a la glucosa desde la sangre y estimulando a las células hepáticas para transformar el glucógeno en glucosa, la cual es liberada hacia la sangre.
La INSULINA también puede actuar como un mitógeno al activar vías mitogénicas a través de su receptor o del receptor IGF-1. Así, además de sus efectos metabólicos primarios, la INSULINA puede estimular el crecimiento de las células en el cuerpo.
La glucosa es una molécula esencial en el metabolismo celular, por lo tanto debe ingresar al interior de la célula para poder metabolizarse y producir energía. Para lograr ésto requiere de la participación de un acarreador llamado GLUT4.
La insulina es necesaria para inducir la actividad de este acarreador.
La unión de la insulina a su receptor activa la actividad tirosina cinasa en el dominio intracelular del receptor.
Este a su vez, activa la traslocación del acarreador GLUT4 hacia la membrana plasmática para promover la recaptura de la glucosa hacia el interior de la célula.
El receptor permanece activo durante un tiempo después de que el ligando ha sido retirado del receptor.
Una vez que el receptor se inactiva, los transportadores GLUT4 también son inactivados y se mueven hacia adentro de la membrana celular, deteniéndose el transporte de las moléculas de glucosa.
Actividad del receptor
La unión de la insulina a su receptor induce la autofosforilación del receptor en el dominio intracelular, en el sitio catalítico; iniciando así su actividad tirosina cinasa.
Una vez que el receptor es estimulado, se inicia una cascada de forforilaciones intracelulares que desencadenan varias vías de señalización intracelulares.
La unión de APS y IRS 1-4 al dominio intracelular del receptor son requisitos para que la insulina inicie la estimulación del transporte de glucos
la unión de SHC y Gab 1 al dominio intracelular del receptor son requisitos para iniciar la vía mitógena activada por tirosina cinasa que está relacionada con las propiedades de promoción del crecimiento de la insulina.
NACTIVACIÓN DEL RECEPTOR TIROSINA-CINASA
Actividad
Cuando la insulina se une a su receptor y se inicia su actividad tirosina cinasa, la unión de SHC y Gab2 da inicio al efecto mitogénico, el cual está relacionado a las propiedades de promoción del crecimiento de la insulina:
Una vez que el complejo Grb2-mSOS se asocia con el SHC fosforilado, el mSOS (una proteína dependiente de nucleótidos de guanina) promueve que la Ras intercambie GDP por GTP.
El complejo activo GTP-Ras estimula a la proteína cinasa Raf.
La Raf activa a MEK por fosforilación y a su vez MEK fosforila a MAPK en los residuos treonina y tirosina para activarla.
La Raf activa a MEK por fosforilación y a su vez MEK fosforila a MAPK en los residuos treonina y tirosina para activarla.
El receptor se puede activar a insulina
Via independiente de cinasa
Vía dependiente de cinasa
Inactivación del receptor Tirosina Cinasa
La protein-tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) es una enzima cuya función es romper la unión de de tirosina de las diferentes proteínas del sitio catalítico del receptor a insulina, inactivandolo.
Es una enzima que participa en la regulación de la actividad del receptor a insulina
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