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(GERVOIS) CMH puis présentation des Ag aux LT →
← Activation et…
(GERVOIS) CMH puis présentation des Ag aux LT →
← Activation et différenciation fonctionnelle des LT αβ
CMH I
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• Chaîne lourde alpha (3 domaines, alpha 1, 2 et 3 dans plasmalemme) associée à chaîne légère invariante beta-2-microglobuline. Alpha 1 et 2 s'associent pour former sillon fermé qui loge peptide ENDOGENE de 9 à 12 AA (domaines à feuillets beta et helices alpha).
• Pour un 9AA, ancrage par le 2e et 9e AA (AA préférentiels).
• Partie centrale se lie au TCR
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Exprimés par toutes les cellules : 2 molécules A, 2 de B, 2 de C (=6)
Apprêtement Ag :
1) alpha nouvellement synthétisée entre dans RE et se fixe à prot chaperonne : calnexine puis liaison à B2µ
2) complexe alphaB2µ libère calnexine et se lie à un complexe de d'autres chaperonnes : calreticuline, Erp57 et tapasine liée à TAP (transporteur)
3) Parallèlement, fraction de prot synthétisée par une cellule se lie à l'ubiquitine et dirigée vers complexe protéolytique cytosolique = protéasome qui découpe en peptides. Ceux de longueur adéquate transportés dans RE par TAP et certains vont se loger dans sillon ouvert ce qui provoque un repliement, ainsi CMH devient stable et est libéré puis exporté dans vésicule vers mb plasmique en transitant par Golgi (lorsqu'il n'y a pas d'infection)
// Cellules dendritiques peuvent couper Ag exogene en peptide pour asso avec CMH I
CMH II
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• Chaînes alpha à domaines alpha 1 et 2
• Chaînes beta à domaine beta 1 et 2
→ Les 2 dans le plasmalemme en ancrage
• Alpha 1 et Beta 1 forment sillon ouvert pour peptide EXOGENE de 12 à 20 AA
• Polymorphisme pour alpha et beta
Exprimés par CPA, macrophage, LB actifs (au moins 6 molécules)
Apprêtement Ag :
1) alpha et beta nouvellement synthétisés passent dans RE et s'associent à Ii (maintien repliement donc empêche peptide de se loger au sillon et permet transport)
2) transportés dans endosome (acide) et Ii dégradé formant fragment peptidique dans le sillon = CLIP
3) Parallèlement, internalisation Ag exogene dirigée vers endosome puis dégradée en peptide par protéase
4) Liaison à HLA DM libérant CLIP et permettant de loger peptide exo, CMH va ensuite être transporté à la surface de la cellulle
Gènes
Sur chromosome 6 :
• Position centromérique pour CMH II : 1 gène pour alpha et 1 gène pour beta x2 (DP et DQ) et 1 gène pour alpha et 2 pour beta (DQ)
• Position télomérique pour CMH I
• Entre les 2, classe III codant pour certaines prot de compléments et cytokines
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Transcription en bloc, chq parent donne 1 bloque sur 2
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Régulation
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Cytokine favorise interferon I (IFN alpha et IFN beta), interferon II (IFNgamma) et TNFalpha
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TCR
• Chaînes α et β ancrées dans plasmalemme avec 2 domaines extra cell chacune (1 variable et 1 constant)
• S'associe à 6 chaînes (2x ζ, Ɣε, εδ)à pour transduction du signal du CD3 formant complexe
• Motif ITAM intracell (Motif d'Activation des récepteurs Immuns basé sur la Tyrosine)
• Boucles hypervariables CDR1, 2 et 3 assurent reconnaissance spé de TCR/CMH (selon peptide et allèle CMH). Reconnaissance pouvant être dégénérée si structure CMH semblable = reconnaissance allogénique (10% des cellules, responsable des rejets de greffe entre individu non parenté)
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Réaction croisée : complexe identique entre CMH/peptide viral et CMH/peptide du soi créant maladie auto immune
Présentation Ag aux LT
LT naïf dans organe lymphatique primaire. Circulation ensuite via lymphe et sang en traversant OL II (ganglions lymphatiques)
Au niveau d'une veinule post capillaire :
1) Interaction L-sélectine sur LT avec cellules épithéliales CD34 (réversible)
2) Activation intégrine LFA 1 des LT par chimiokines sur surface épithéliale
3) Changement conformation LFA 1 pour forte adhésion avec ICAM 1 et arrêt LT
4) Attirance par chimiokines produites dans OL et passage à travers endothélium
Présentation par CPA
cell dendritiques, macrophage, LB
Cellules dendritique mature ou immature (dans tissu pour phago ou endocytose). Capture Ag et perçois signal de danger PAMP perçu par PRR ce qui provoque maturation, ainsi change de morpho (+ de surface donc + de CMH exprimés) et migre vers OL II pour présenter l'Ag
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Activation LT
• Signal 1 antigénique : reconnaissance CMH/peptide, LFA/ICAM
• Signal 2 de costimulation : interaction CD28 avec B7
→ activation LT → prolifération clonale :
1) Phase G1
2) Sécrétion IL 2 indispensable à la prolif
3) expression R à IL2
→ LT effectrice et LT mémoire
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Rétrocontrôle de la RI (pour éviter reconnaissance croisée) par R CTLA 4 exprimé par LT après activation. Se lie à B7 en prenant la place de CD28 car + d'affinité
LT CD8 se différencie en LT cytotoxique :
• Peuvent se ré activer sans signal 2
• Lyse avec granzyme et perforine :
1) Après activation, augmentation Ca2+ intra cell
2) Exocytose granules fusionnées à mb
3) Libération perforine sous forme monomérique
4) Changement de conformation de perforine (toujours induit par Ca2+), c-a-d polymérisation formant pores dans la mb
• Lyse avec Fas/FasL : provoque apoptose
LTCD4 se différencie en LThelper :
• CD4 Th1 : expression molécule de surface acdaptée à la migration de OL II vers foyer infectieux ; sécrétion cytokines (TNF alpha, IL 2, IFNgamma...) ; active macrophage
• CD4 Th2 : réactivation dans OL II par LB spé du même Ag ; sécrétion cytokines (IL4, IL5, IL13...) ce qui détermine production plasmocyte de différentes classes d'Ig ; expression molécule de surface CD40L qui active LB en se liant à CD40 (R)
Différenciation en LT mémoire :
• Expression mbnaire de molécule circulant dans organisme
• durée de vie + longue
• actif quand rencontre Ag, prolif + rapide que LT naïf et donne LT effecteur + rapide et + efficace
Homéostasie : LT effecteur meurent par apoptose au bout de qq semaines, dépend de Fas/FasL → fratricide (maladie auto immune si Fas ou FasL dysfonctionnel)