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APOPTOSE (Mode d'action et ciblage thérapeutique de famille Bcl2…
APOPTOSE
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Fonction
Dév embryon : formation organe, elimination structure (queue pour tetard)
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Création d'orifice : tube digestif, rein, tube neuronal, remodelage des os, vaisseaux...
Homéostasie (si abscence apoptose → cancer ; si trop d'apoptose → maladie degenerative) = Mitosis/Apoptose
Généralités
MCP = Mort Cellulaire Programmée besoin d'ATP, différent de nécrose (gonflement cellule, perte d'intégrité plasmalemme donc echanges interne et externe sans régulation, ainsi cyt sort de la cell → reaction inflammatoire)
Cractéristiques morpho : condensation chromatine et cytosplasme, fragmentation ADN, bourgeonnement du plasmalemme formant corps apoptotique qui vont être phagocytés
Identification
Apoptose clive ADN de part et d'autre du nucléosome (histone) donc plusieurs bande si observation sur gel
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Cytometrie en flux : phosphatidyl serine sur mb interne du plasmalemme, en apoptose passe sur face externe. Forte affinité à annexin V couplée à fluorochrome
Bases moléculaires
L’apoptose chez Caenorhabditis elegans, ver avec 959 cell (1090 en stade larvaire)
• Ced 3 : caspase (actif) ou pro caspase (inactif)
• Ced4 : fait passer pro caspase en caspase
• Ced 9 : inhibe Ced 4
EGL-1 : inhibe Ced 9. Transcrit et traduit quand signal apoptotique → libere dimère Ced 4 → asso dimere formant tetramere pour s'asso à pro Ced 3 => casposome pour actuver Ced 3
Chez Mammifères
ACTEURS
• Prot anti apopto : famille Bcl2 → Bcl 2, Bcl XL, Mcl1 (homologue de Egl1 et Ced9) localisé sur X18. Inhibe homodimérisation de Bak et Bax ainsi que BH3 only
[translocation avec X14 en dessous du gène de Ch de Ig → surproduction Bcl2 donc absence apoptose]
• Pro apopto : Bax et Bak (famille Bcl2 aussi)
3 voies induisant apoptose : Dommages ADN, agents anti tumoraux et stimulation de R de mort
Régulation par BH3 only
Dérepresseur : bik, bmf, bad, noxa, hik → interagissent avec anti apopto apres un signal ce qui libere Bax et Bak
Activateur : bid, bim, puma → apres un signal, augmente activateur et vont interagir avec Bak et bax pour faire sortir cyt c (puma peut aussi)
Etapes apoptose :
1) Noxa interagit avec Mcl1 → inactivation et dégradation Mcl
Bad interagit avec Bcl XL → inactivation Bcl XL
2) Bak s'oligomerise/s'homodimerise → liberation cyt c → asso avec apaf1 formant apoptosome pour activation caspase 9 qui va activer caspase 3 (effectrice)
3) Activation Bax et Bak par BH3 only activateur → oligomerisation/homodimerisation de Bak et Bax ou asso de Bax à canal anionique VDAC→ permeabilisation mb mito et diminue potentiel transmb → liberation cyt c → asso avec apaf1 formant apoptosome pour activation caspase 9 qui va activer caspase 3
→ apoptose
Caspases
Rôles : clive PARP (censé reparer ADN) lorsque trop de dmg, inhibe ICAD (inhibiteur associé à CAD = Caspase Activated DNAse), dégrade EIF4G (facteur initiation trad), participe à translocation phosphatidylserine
2 types :
• Initiatrice : procaspase 8 et 9, s'auto activent, domaines d'interaction prot/prot DED = Death Effector Domain et CARD = Caspase Recruitment Domain
• Effectrice : pro caspase 3 et 7, activée par 8 et 9, inhibés par apoptosome
Prot inhibitrice d'apoptose = IAP → XIAP inhibe caspase 3, 7 et 9
XIAP inhibé par Smac/Diablo, prot mitochondriale activateur de caspase
• Voie intrinsèque : permeabilisation de la mb de mito
• Voie extrinseque : independante de la mito, caspase initiatrice est caspase 8 qui va activer caspase 3. Prot FLIP maintien caspase 8 inactive (homologue XIAP). Contact Fas/Fas L → trimérisation R Fas → recrutement FADD. R migrent dans radeaux lipidiques ce qui ralentie et permet la mise en place d'interaction sous la mb. R ont un domaine DD et interagissent avec le DD de FADD. FADD contient aussi le domaine DED qui interagit avec DED de caspase 8 (ou 10)
→ Bid de la voie intrin peut être activée par Fas/Fas L ; caspase 8 peut interagir avec Bid pour liberer Bax
Apaf1
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• Config inactive dans la cellule car domaines interagissent entre eux → fermés
• Lorsque cyt c sorti, ATP ouvre Apaf1 → formation apoptosome avec 7cytC/7Apaf 1. Si il n' a pas d'ATP, agregation de prot et non apoptosome