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RELAÇÃO QUANTITATIVA ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE - QSAR (Os principais…
RELAÇÃO QUANTITATIVA ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE - QSAR
A relação quantitativa entre a estrutura e atividade do fármaco é obtida pela equação entre os valores quantificáveis das características físico-químicas versus a sua atividade biológica;
Atividade biológica: Concentração necessária da substância pra exercer ação biológica
características físico-químicas : hidrofobicidade/ volume molecular/ distribuição eletrônica
QSAR - Objetivo: Descrever uma relação matemática entre a concentração necessária de um composto para seu efeito medicinal e características físico-químicas do composto :
Efeito medicinal: Geralmente expresso como:
Inverso de C --> 1/C
(quanto maior valor = mais ativo)
Logarítmodo inverso de C --> Log (1/C)
(quanto maior valor = mais ativo)
Conc. da substância necessária para atividade (C)
(quanto menor valor = mais ativo)
Os principais parâmetros físico-químicos :
Distribuição eletrônica : Influencia na interação da molécula com o sítio ativo (forças eletrostáticas) bem como permeabilidade de membranas;
A constante sigma, σ, Constante de Hammett é conhecida como constante de grupo, uma vez que mede a influência eletrônica de um dado grupo
Valores positivos são observados em substituintes que atraem elétrons E POLARIZA A NUVEM ELETRÔNICA DA MOLÉCULA e valores negativos, em substituintes que repelem elétrons (DESLOCALIZA A NUVEM ELETRÔNICA DA MOLÉCULA) - ele doa elétrons ao anel;
σ> 0 : substituinte atrator de elétrons; Exemplo 1: grupo retirador(X = OH);
(equilíbrio deslocado para ionização)
σ< 0 : substituinte doador de elétrons; Exemplo 2: grupo doador (X = CH3); (equilíbrio deslocado para não ionização) DEIXA A NUVEM ELETRÔNICA IGUALMENTE DISTRIBUÍDA PELA MOLÉCULA
Log (1/C) = 2,28σ-0,348 - Grupos atratores: aumentam a atividade
σ= Log Kx–Log KH
•Kx= constante de ionização do ácido benzoico com o substituinte X nas posição pou m;
•KH= constante de ionização do ácido benzóico não substituído;
•σ= constante de grupo;
A distribuição elet Afeta a atividade porque:
Pode influir na Interação com o sítio ativo: forças eletrostáticas; pode Influir na permeabilidade: fármacos devem ter certo caráter apolar e não estarem ionizados;
Parâmetros Estéricos:
Influencia na complementaridade fármaco-receptor.
Para que haja atividade farmacológica específica espera-se que haja complementaridade geométrica entre fármaco e receptor;
Parâmetro Estérico de Taft (Es):Dimensão/Volume X Atividade do substituinte
EXEMPLO: O taft da hidroxila dá um ideia de qual a dimensão ou volume da hidroxila
Quanto maior o taft de um substituinte, significa que ele é mais volumoso;
Es = LogKx–LogK; Kx: substituição de H por um substituinte; K: composto padrão.
RefratividadeMolar (RM): é uma outra medida de volume
MR estaria diretamente relacionada ao ajuste da molécula a seu sítio receptor.Por outro lado, MR também pode ser relacionado com a sua lipofilicidadeMR acaba se parecendo com π
Parâmetros de partição : Influencia na capacidade da molécula em realizar interações hidrofóbicas com sítio receptor bem como de atravessar as membranas biológicas;
Coeficiente de partição:
P = [ ORGÂNICA]/[AQUOSA]
Simula a membrana biológica
Abaixo de LogP:
Dificuldade para atravessar a membrana;
Acima de LogPo:
Aprisionamento na membrana.
P IDEAL : Grande valor de P, maior afinidade pela fase orgânica e maior sua lipossolubilidade; tende-se a atravessar mais a membrana
Constante de substituinte lipofílico (π):
Contribuição hidrofóbica/lipofílica de um grupo químico;
Log PX= coeficiente de partição do composto X –substituído;
•Log PH= coeficiente de partição do composto padrão.
•Log PX–Log PH = πx -- Càlculo feito em sistemas aromáticos
•π x = contribuição do grupo substituinte;
O valor de π > 0; lipofilicidade maior que o do hidrogênio; o substituinte aumenta a solubilidade do composto em solventes apolares;
O valor de π < 0; lipofilicidade menor que o do hidrogênio; o grupo substituinte aumenta a solubilidade do composto em solvente polares
EXEMPLO: π do grupamento cloro no sistema clorobenzeno: πCl = Log P (C6H5Cl) –Log P (C6H6) πCl = 2,84 –2,13 = 0,71;
Parâmetro de ionização:
ETAPAS: Define uma estrutura líder ---> Define o padrão de variação estrutural ---> escolhe os substituintes ----> sintetiza os análogos ---> determina propriedades físico-químicas e atividade biológica;