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Vías de señalización en la remodelación del músculo esquelético (Factor 2:…
Vías de señalización en la remodelación del músculo esquelético
El músculo esquelético esta formado por fibras heterogéneas que difieren en características fisiológicas y metabolicas
Premisa: Las fibras musculares remodelan y modifican su fenotipo que se adaptan a los cambios.
El músculo controla el metabolismo de todo elcuerpo
Diversidad de miofibrillas
Fibras tipo I
Contracción lenta
Alto contenido de mitocoondrias
Su metabolismo es oxidativo
Fibras tipo II
Contracción rápida
Existen tres tipos: IIa,IIb y IId
IIa tiene metabolismo oxidativoIIb y IId metabolismo anaerobio
Estas propiedades de las fibras dependen del patrón de estimulación del nervio motor
La actividad tónica de la neurona motora a baja frecuencia (10-20hz) promueve el fenotipo de fibra lenta
La actividad tónica de la neurona motora a alta frecuencia (100-150hz) produce fibras rápidas
Adaptabilidad de las miofibras
Se realizaron estudios donde se comprueba que las miofibras remodelan y modifican su fenotipo mediante experimentos de inervación cruzada
Un músculo de contracción lenta(sóleo) es reinervado con fibras nerviosas de un músculo de contracción rápida lo que ocasiona el aumento en la velocidad de contracción
Un músculo de contracción rapida fue reinervado con fibras nerviosas de un músculo de contracción lenta y el resultado fue una contracción mucho mas lenta
Estos estudios demuestran que las neuronas motoras influyen fenotípicamente en los músculos que inervan y que las miofibras son capaces de remodelarse
Factor 2: potenciador de miocitos y desacetilasas de histonas
MEF2 es un grupo de factores de transcripción que activa genes específicos del músculo
HDAC: es una histona desacetilasa
Se realizaron experimentos con ratones sensores MEF2 fueron sometidos a rueda voluntaria y estimulación eléctrica del nervio ciático
Dio como resultado una transformación de fibra IIb a IIa y I,se regula el alza de mioglobina y se activa MEF2 por expresión del gen lacZ que tienen estos ratones
Las vías de señalización activan los genes de remodelación del músculo esquelético
La vía de señalización MEF2/HDAC y la señalización de calcineurina provocan que las miofibras adquieran una especialidad en la actividad contráctil y metabólica inducida por el ejercicio
Los ratones que carecen de MEF2 mostraron una disminución del gen srp23, el cual codifica una proteína quinasa
La disminución de expresión del gen srp23 causa que los miofonos muestren un aumento de núcleos colocados en el centro como sucede en muchas miopatías
La sobreexpresión del gen srp23 causa degeneración severa de miofibras y letalidad temprana
Calcineurina: factor nuclear de células T activadas
Es una proteína fosfatasa heterodimérica compuesta por subunidad A catalítica y una subunidad B reguladora
Se activa por ondas de Ca de baja amplitud,también es un sensor de actividad contráctil
La señalización se activa cuando el Ca se une a la calmodulina que activa la calcineurina por acción de la subunidad B
La calcineurina desfosforila el factor nuclear de las células T activadas(NFAT),lo que causa la translocación de NFAT del citoplasma al núcleo para activar genes diana dependientes de Ca
Un estudio demuestra que los inhibidores de calcineurina bloquean la regulación positiva de las isoformas de miosina tipo I
La actividad de la calcineurina es necesaria para mantener las fibras tipo I
Proteínas quinasas dependientes de Ca
La HDAC II se expresan en gran cantidad en el músculo esquelético y se unen directamente a MEF2
La proteína quinasa de calmodulina (CaMK) se activa durante el crecimiento hipertrofico y en adaptaciones de resistencia
Estudios realizados en humanos demostraron que las isoformas de PKC atípicas se activan mediante el ejercicio en la contracción muscular
PGC-1 es un factor principal que modula el tipo de fibra muscular y la activación de múltiples vías de señalización
Estuidios realizados en humanos y roedores muetsran que el ejercicio de resistencia induce la expresión de proteínas y ARNm de PGC-1
La sobreexpresión de PGC-1 en ratones transgénicos aunmento las fibras de tipo I en músculo blanco vasto y plantar
Receptores delta activado por proliferador de peroxisomas (PPAR)
La isoforma PPAR es predominante en el músculo esquelético
Los ratones con PPAR mostraron un aumento de fibras tipo I y la capacidad de correr el doble de distancia
PPAR se asocia con PGC-1 lo que induce la remodelación de la fibra
Es un regulador transcripcional importante de la quema de grasas en tejido adiposo
RAS/proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK)
Ejercicio de alta intensidad y electroestimulación activan la vía RAS(MAPK)
Estudios in vitro de las vías dependientes de RAS mostraron que afectan el tamaño de la fibra y el tipo de fibra
La activación de la vía P13K/proteína quinasa B(AKT) por RAS induce a un crecimiento de la fibra pero no cambia el tipo de fibra
Factor de crecimiento similar a la insulina,AKT y objetivo de rapamicina en los mamíferos (mTOR)
La vía de señalización AKT/mTOR se activa durante la hipertrofia del músculo
Ratones que sobreexpresaron AKT activa en el músculo esquelético mostraron un aumento en la masa muscular
La activación de mTOR es necesaria para la hipertrofia del músculo esquelético
El IGF induce la activación de AKT y esta activa mTOR y FOXO lo que provoca un aumento en masa muscular y promueve la síntesis de proteínas
Significación clínica
Los factores que influyen en las vías de señalización para remodelación muscular pueden ser viables para el tratamiento de enfermedades del músculo esquelético
DIistrofia muscular de Duchenne (DMD)
Es un trastorno muscular recesivo ligado al cromosoma X,específicamente una mutación en el gen distrofina
El tratamiento consiste en la regulación de utrofina un homólogo de la distrofina,la estimulación de calcineurina estimula la expresión de utrofina
La sobreexpresión de calcineurina en ratones mdx que carecen del gen de la distrofina mostraron un aumento en la expresión de utrofina y fibras oxidativas lo que significa una disminución de la patología
La introdución de calcineurina en el músculo esquelético promueve la formación de fibras I desplazando las fibras rápidas que son mas propensas a sufrir daños
La modificación de miofibra tiene efectos terapéuticos beneficiosos en el DMD
Diabetes melitus tipo 2 y obesidad
Un factor que influye es la reducción de la eliminación de la glucosa en el cuerpo
El transporte de glucosa esta relacionada directamente con el porcentaje de de fibras de contracción lenta
La vía AMPK puede restablecer el equilibrio metabólico en pacientes con diabetes tipo 2
El músculo esquelético en pacientes obesos exhibe capacidad oxidativa reducida,capacidad glucolítica aumentada y bajo porcentaje de fibras de tipo I
La expresión de PPAR en el músculo esquelético tiene un papel protector contra la obesidad
Atrofia muscular
Disminución del tamaño de la miofibra,lo que supone una disminución de la masa corporal total
Las miofibras atrofiadas no sufren apoptosis
La eliminación de genes como dedo anular muscular(MuRF),caja de atrofia muscular F-box,MAFbx/atrogin-1 alivia parcialmente la atrofia muscular
Esteroides anabólicas
Los receptores de andrógenos se encuentran en las células musculares y estos median la respuesta a estos
La testosterona proporciona fuerza y aumento de masa muscular
Un estudio realizado en atletas de levantamiento de potencia de alto nivel que observó los efectos a largo plazo de los esteroides anabólicos mostró un área de fibras más grandes
Conclusión
El ejercicio estimula la neurona motora que activa las vías de señalización en miófonos y en la remodelación del músculo esquelético para adaptarse a la demanda fisiológica