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Vías de señalización en remodelación del músculo esquelético (Diabetes…
Vías de señalización en
remodelación del músculo esquelético
Proliberador de peroxisoma activados Delta Receptor iperoxisoma-proliferador activado del receptor gamma coactivador 1 alfa
Capacidad oxidativa metabolica eficiente del musculo esqueletico
Receptor gamma
Activación
Por proliferador de peroxisoma coactivador transcipcional coactivador-1(PGC-1 alfa)
PGC-1alfa
Regulador de la expresión del gen mitocondrial
Activa la biogenesis mitocondrial y metabolismo oxidativo
Se enriquese en miofibras I
Ejercicio de resistencia induce PGC-1alfa a la expresión de ARNm y proteína
Ratones transgénicos
Aumento de proteínas implicadas en la oxidación metabólica
Aumento de rendimiento muscular
Disminución de fatiga muscular
Activa la transcripcion en coperacion con proteinas MEF2
Objetico para la señalizacion de la calcineurina
Peroxisoma receptor activado por el proliferador delta
Regulador transcripcional en la quema de tejido adiposo
Se sobrexpresa en el musculo esqueletico
Interruptor para aumentar el numero de miofubras oxidativas
Los ratones con PPAR mostraron un incremento con fibras de tipo 1
Es concebible que la inducción de PGC-1 puede activar el PPAR delta e inducir a miofibras de remodelación
Proteína activada por nitrógeno Ras/quinasa
Activación
Ejercicio de alta intensidad y electroestimulación
Las vías de Ras dependientes afectan el tamaño y tipo de fibras
La introducción de exógenos Ras mapk-activación en fibras de regeneración del musculo denervado
Indujo la expresión de miosina 1 de cadena pesada
No afecto el tamaño de la miofibra
Similar a la insulina similar al crecimiento, Akt y la diana de mamífero de la rapamisina
Se activan durante la hipertrofia
Ratones transgenicos
Se sobrexpresan musculo esqueletico
Mostró un aumento en la masa muscular debido a un aumento en el tamaño del musculo de fibra
Vias de señalizacion en hipertrofia y atrofia
Respuetas IGF
Se activa la ruta señalización Akt/mTOR
Akt fosforilada
Fosforila a FOXO
Inhibe la entrada nuclear de FOXO
Activacion de mTor por Akt
Promueve
Sintesis de proteina
Hipertrofia
Masa muscular
En enfermedad, no se Akt no se activa
FOXO no fosfolilado
Ingresa al nucleo
Atrofia muscular
Significación clínica
La comprensión de la remodelación de miofibras es sumamente importante ya que corresponde a varias enfermedades humanas
Enfermedades metabólicas sistémicas
Transtornos cardiovasculares
Miopatías hereditarias
Distrofia muscular
Fibras afectadas
Cabios degenerativos
Diabetes
Musculo esqueletico
Contribuye a la intolerancia al ejercio
Insuficiencia cardiaca
Las vías de señalización son de suma importancia ya que colaboran en el tratamiento de enfermedades del músculo esquelético
Distrofia muscular de Duchenne(DMD)
Transtorno muscular causado por mutaciones en el gen
Para aliviar implica la regulación positiva de la utrofina
La activación de calcineurina estimula la expresión de la utrofina
A través de NFAT en el promotor de la utrofina
La sobrexpresión de calcineurina activada
En el musculo esquelético en ratones mdx
Carece del gen de la distrofia
Aumenta la expresión de la utrofina
Aumento de fibras oxidativas
Disminución en la patología
Miofibras lentas están relativamente libres
Introducción de calcineurina
Promueve la formación de fibras tipo 1
Desplaza las fibras rapido (propensas a sufrir mas daño)
Sobrexpesiñon de IGF-1 dentro de los musculos esqeuleticos
Reduce la severidad de la distrofia
Diabetes mellitus tipo 2 y obesidad
Vía de señalización de la insulina
Controlada
Por una serie de eventos de fosforilización
Vincula la activacion inicial del receptor de insulina sustratos
Finalmente
Traslocan al transportador de glucosa 4 a la menbrana plasmática
Para unir y absorber glucosa
Factor importante
Contrinuye al desarrollo progresivo de la diabetes tipo 2
Es reducir la eliminación de glucosa en todo el cuerpo estimulada por insulina
Alteracion de la traduccion de la señal de insulina
Resistencia a la insulina del musculo esquelético
Pacientes diabetes tipo 2
Defectos en el trafico de GLUT4
Diferencias en el tipo de fibra de la vía de trasducción de señales de insulina
Porcentaje de fibras musculares de contracción lenta se relaciona al transporte de glucosa estimulada por insulina
Musculo esqueletico oxidativo de contraccion lenta
Mayor capacidad de unión a la insulina
Autofosforilación en comparación con el musculo esquelético glucolítico de contracción rápida
Mayor actividad de la quinasa del receptor de la insulina
Músculos con porcentaje mayor de miofónos oxidativos
Mayor contenido de GLUT4
Sobreexpresion de calcineurina activada en musculo esquelético
Aumento de miofonos tipo 1
Mejor absorción de glucosa estimulada por insulina
Via no insulinodependiente
Regula el transporte de glucosa
Membrana plasmática y túbulos T
En el musculo esquelético involucra a AMPK
Transposicion de GLUT4
Proteina eterotrimerica
Detecta aumentos
en AMP a ATP
Mecanismos que involucra modificaciones alostéricas y de fosforilación
Creatininia a fosfocreatinina
AMPK se actriva en el musculo esqueletico en respuesta al ejercicio
Fosforila proteinas diana
A lo largo de diversas rutas metabólicas
Aumento de rutas metabólicas generadoras de ATP
Absorción de glucosa
Oxidación de ácidos grasos
Sobreexpresión transgénica de mutantes dominantes negativos de AMPK
Activación de AMPK
Aumenta el transporte de glucosa
Al trasladar GLUT4
Diferencia de la composicion de la fibra muscular
Aumenta la posibilidad de obesidad alimentaria
Capacidad oxidativa reducida
Disminucion de fibras tipo 1
Capacidad glucolitica aumentada
Tratamiento de ratones agonistas PPAR delta GW501516
Aumento en la expresión de genes
Fibras oxidativas
Biogénesis mitocondrial
Expresión PPAR delta
Papel protector contra la obesidad
Atrofia muscular
Disminución del tamaño de la miofibra
Disminución de la masa muscular total
Sarcopenia
Perdida crónica de musculo se relaciona con la edad
Craquexia
Daño en el nervio asociado con el musculo
Miofibras atripocas generan fuerza reducida pero no sufren apoptosis
Genes de atrofia
Dedo anular muscular (MuRF)1
Regulan el alza en el músculo atrofiado
Caja F de atrofia muscular (MAFbx)
Responsables de la especificidad del sustrato de la conjugacion de la ubiquitina
Parte de la vía pubuquitina-proteozoma dependiente de ATP
Producir una disminución de tamaño de miofibra
IGF-1, PI3K/Akt se activa y fosfolira FOXO
Evita el ingreso al núcleo para activar genes relacionados con la atrofia
Hipertrofia
Administracion de IGF1
mediada por aumento de la sintezis de proteina
Fosforilacion inducida por Akt
Activación mTOR
Falta de expresión de MAFbx-atrogin-1
El no uso muscular
Reduccion de la actividad PI3K/Akt
Disminución de fosforilacion de FOXO
Desencadena importancia nuclear de FOXO
Se activa el factor de neocrosis
Activación de NF-kB induce a la atrofia esquelética
La activación del mismo promueve la proteólisis
Bloqueo de la misma mejora atrofia muscular
La expresión de Runx1 (proteina de union al ADN)
Induce fuertemente después de la denervación de miofibras
Mantiene los músculos desnervados de sufrir autofagia y desgaste muscular severo
Esteroides Anabólicos
El uso excesivo de agentes anabólicos para
Aumentar masa del músculo
Reducir grasa corporal
Testosterona sobre la masa del músculo esquelético
depende
Dosis
Conduce a un aumento en la fuerza y tamaño muscular
Se relaciona con el aumento de fuerza en las piernas
No muestra cambio en la fatiga muscular ni tensión especifica
Después de la administración de testosterona no cambia la proporción relativa de las fibras tipo ! yII
No se observa ningún cambio en el numero de fibras. hay un aumento en el número de mionucleares y se atribuye a la fusión de células satélites
Receptores adrógenos
residen
Células musculares y median respuestas a los adrógenos
Aumento en la masa muscular o crecimiento hipertrofico
Se asocia a un crecimiento en el área transversal de la miofibra I y II
A largo plazo se demostro que las fibras de tipo I tienen un area 61% mas grande que las de tipo II