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Imunologia do Transplante (Rejeição Hiperaguda (Transplante xenogênico…
Imunologia do Transplante
Rejeição
Indivíduos não geneticamente idênticos
enxerto alogênico
Indivíduos geneticamente idênticos = não-rejeição
Resposta imune adaptativa
Memória
Especificidade
Mediado por linfócitos
Evitar ou retardar
Imunossupressão geral
transplantes de células tronco precisam de intensa imunossupressão preparatória
Fármacos
inibem ou destroem linfócitos T
antimetabólitos
inibidores de vias sinalizadoras de cél. T
bloqueio/esgotamento de antilinfocíticos
bloqueio coestimulatório
anti-inflamatórios
inibidores da migração de leucócitos
em aloanticorpos e B autorreativas
maior suscetibilidade a infecções intracelulares e tumores associados a vírus
Minimização da força da reação alogênica específica
minimizar diferenças aloantigênicas doador x receptor
antígenos ABO compatíveis entre doador e receptor
+alelos MHC compatíveis = +sobrevida do enxerto
teste do painel de anticorpos reativos
teste de compatibilidade cruzada
tornar hospedeiro tolerante aos aloantígenos do enxerto
bloqueio coestimulatório
quimerismo hematopoiético
transferência/indução de T reguladora
Resposta imune aos aloenxertos
Aloantígenos ➡ resposta humoral
Reconhecimento de Aloantígenos
Genes de histocompatibilidade
diferentes entre indivíduos
MHC ➡ reação de rejeição forte (rápida)
MHC alogênica do enxerto + cél. T receptora
via direta
MHC intacto + APC no enxerto ➡ reconhecimento por T sem APC hospedeiro
grande repertório de T com alta afinidade ao MHC alogênico
MHC alogênico similar ao MHC próprio
MHC + peptídeos ➡ aumento de T pra reconhecimento
via indireta
MHC doador + APC
no enxerto
MHC próprio + peptídeos alogênicos ➡ reconhecimento por T
absorção e processamento
antígenos de histocompatibilidade secundária
rejeições fracas ou mais lentas
Por Células T
cél. T + enxerto de órgão ➡ pode iniciar nos linfonodos que drenam o enxerto
linfócitos virgens + aloantígenos ➡ proliferação ➡ diferenciação em T efetor ➡ sensibilização
T efetora volta pro enxerto ➡ mediadoras da rejeição
muitas cél. T reconhecem um único MHC estranho = resposta imunológica forte
maioria T de memória
Coestimulação
B7 nas APC ➡ ativação de T alorreativa
MLR
análise de resposta de T alorreativo a MHC estranho
Funções Efetoras de T Alorreativas
TCD4+ ➡ cél. produtora de citocina ➡ danificação de enxerto
TCD8+ ➡ CTL ➡ morte de células nucleadas no enxerto
CTL ➡ secreção de citocinas ➡ danificação do enxerto
CTL gerada por reconhecimento direto ➡ morte de células do enxerto
CTL/ T auxiliar gerada por reconhecimento direto ou indireto ➡ danos mediados por citocina aos enxertos
Ativação por B Alorreativa e Produção de Aloanticorpos
Ativação de T auxiliar dependente de B alorreativa ➡ aloanticorpos de alta afinidade
reconhecem HLA doadoras
apresentação indireta de aloantígenos
Rejeição Hiperaguda
Oclusão trombótica da vasculatura do enxerto
anticorpos preexistentes no hospedeiro + antígenos endoteliais doador
Primeiros dias: IgM preexistentes
IgG contra aloantígenos protéicos
Evitada pela seleção de grupo ABO compatível
Transplante xenogênico
anticorpos naturais contra antígenos de carboidratos
Rejeição Aguda
Lesão do parênquima do enxero e dos vasos sanguíneos
T alorreativas + anticorpos
Rejeição celular
Morte de células do enxerto
CTL
Mediada por anticorpos
Aloanticorpos + Aloantígenos
Lesão endotelial + Trombose intravascular ➡ destruição do enxerto
Rejeição Crônica
Principal falha em aloenxertos de ógãos vascularizados
Proliferação de cél. muscular lisa da íntima ➡ oclusão arterial ➡ dano isquêmico
Transplante Xenogênico
Entre indivíduos de espécies
Anticorpos naturais x Antígenos de carboidratos da outra espécie
Rejeição hiperaguda
Rejeição vascular mediada por anticorpos
Resposta imune forte de cél. T x MHC xenogênica
Efeito pró-trombóticos do endotélio xenogênico
em plaquetas
em proteínas da coagulação humana
Transfusão de Sangue
Transplante de sangue total ou parcial via endovenosa
escolha pelos antígenos
Antígenos ABO
carboidratos + proteínas + lipídeos da superfície celular
varia de acordo com o alelo herdado
expressar antígeno = tolerância ao antígeno
não expressar antígeno = anticorpos que o reconhecem
reação de transfusão
rejeição hiperaguda de aloenxerto
Transplante Hematopoiético de Células-Tronco
Rejeição mesmo em hospedeiro minimamente imunocompetente
testar todos loci polimórficos do MHC
Imunossupressão preparatória
Linfócitos T no enxerto + Aloantígenos do hospedeiro :arrow_right:GVHD
aguda = morte celular (pele, trato intestinal e fígado)
crônica = fibrose + atrofia de órgão(s)
Predisposição a infecções