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Vías de señalización en Remodelación del músculo esquelético…
Vías de señalización en
Remodelación del músculo esquelético
Miofibras
Bioquímica, fisiología y metabolismo, diferentes
Su contenido define la contracción y fatiga muscular.
Heterogéneas (componen cada grupo muscular)
Adaptables
Su fenotipo se modifica dependiendo de las necesidades del musculo esquelético
Tipos de miofibras
Fibras tipo I
Oxidativas
Fibras de contracción lenta (ATPasa+miosina I)
Abundantes mitocondrias
Velocidad baja de acortamiento
Resistencia a la fatiga
Ca2+ intracelular (100-300nM)
NEURONA MOTORA
10-20 Hz
Fibras tipo IIa
Oxidativas, contracciones y fatiga rápida
Ca2+ intracelular ( <50nM)
NEURONA MOTORA
100-150 Hz
Apariencia uniforme del músculo (histología), miofibras heterogéneas (tamaño, metabolismo y función contráctil)
Fibras tipo IId/x y tipo IIb
Glicolíticas
Movimientos de fuerza y velocidad
Se determinan por
Cadena pesada de miosina ( expresión isomorfa)
Actividad de la ATPasa
Adaptabilidad de la miofibra
Neuronas motoras, modifican el fenotipo muscular, y remodelan miofibras mediante impulsos específicos
Ejercicio Físico
Modifica el músculo esquelético
Miofibras obtienen un metabolismo oxidativo aumentado
Las fibras se modifican de tipo
Tipo IIb→tipo IId/x→tipoIIa→tipo I.
Los cambios se revierten si se deja de hacer ejercicio
Reprogramación de expresión genética (Ca2+ segundo mensajero)
Regulada por
Vías de señalización
Genes
Remodelación de la miofibra en vías de señalización
Calcineurina/Factor Nuclear de Células T activadas
(NFAT)
NFAT
mayor actividad en músculos lentos
SARCÓMERO
Sitio de regulación de la remodelación de miofibras
Regulado por calsarcina-1
Ciclosporina inhibidor de calcineurina convierte fibras lentas en rápidas
Reducen tipo de fibras oxidativas (lentas I)
CALCINEURINA
Proteína fosfatasa (Subunidad A/cadmodulina, Subunidad B/calcio)
Se activa por ondas de Ca2+
Desfosforila el NFAT para trasladarlo del citoplasma al núcleo
Activa en mioblastos la expresión de genes asociados a miofibras tipo I
Esencial para mantener las fibras de tipo I (lentas)
La calsarcinas (proteína sarcomérica) regula la actividad en los discos Z.
Proteína quinasa dependiente de Ca/cadmodulina, proteína quinasa C y PKCmu/proteína quinasa D
CaMKII
Sensible a oscilaciones de Ca2+
Se activa en hipertrofia y adaptable a resistencia
Importante para la remodelación del músculo esquelético
Transforma miofibras en tipo lento
HDAC
clase II
Reprime genes MEF2
Fosforilado activa genes MEF2
Fosforilado regula la diferenciación y remodela miocitos
Se fosforila gracias a la proteína quinasa dependiente de Ca/cadmodulina (CAMK)
HDAC4, HDAC5,HDAC7,HDAC9
Proteína quinasa C (PKC)
Exporta HDAC5 al núcleo por fosforilación
Se activa mediante ejercicios de contracción muscular
Se expresa en todo el músculo esquelético
PKC-theta
Se expresa en fibras glucolíticas tipo II
Resistencia a la insulina en el músculo esquelético
Factor-2 potenciador de miocitos y desacetilasas de histonas
(MEF2)
Transforma miofibras por fluctuaciones de Ca2+ intracelular
Se activa por señales fisiológicas externas
Genes MEF2 (A,-B,-C Y -D)
Expresión embrionaria y adulto
MEF2A se expresa cuando la célula está en vía de diferenciación
MEF2C se expresa en forma tardía en la diferenciación
MEF2D se activa por diversos estímulos como estrés osmótico
Control mediante la asociación con HDAC II y reprime la MEF2
Bloqueo con ciclosporina A (inhibe la serina/tronina fosfatasa 2B)
Receptor activado por el proliferador de peroxisoma Delta y receptor activado por el proliferador de peroxisoma Gamma Coactivador-1alpha
Proliferador de peroxisomas-coactivador gamma-1
(PGC-1α)
Activa la biogénesis mitocondrial y metabolismo oxidativo
Se expresa en una grasa marrón y músculo esquelético
Se activa mediante ejercicios de resistencia
Modula el tipo de fibra muscular
Describe la activación de múltiples vías de señalización
Proliferador de peroxisomas Delta
( PPAR)
Regula la quema de grasa en el tejido adiposos
Enzimas: oxidativas β de ácidos grasos de cadena larga
Aumenta el tipo de miofibras oxidativas en el ME
Aumenta fibras de tipo I y resistencia al correr
Ras/proteína quinasa activada por mitógeno
(MAPK)
Se activa por ejercicio de alta intensidad y por estimulación eléctrica
Afecta el tamaño y tipo de fibra
Cambian el gen de cadena pesada de miosina (neuronas motoras)
Regeneración muscular
Factor de crecimiento similar a la insulina, Akt y objetivo de la rapamicina en mamíferos
Señalización Akt (mTOR) es una quinasa, sensible a rapamicina
Aumenta el inicio y síntesis de proteínas
mTOR es necesario para la hipertrofia del músculo esquelético
SIGNIFICACIÓN CLÍNICA
ESTEROIDES ANABÓLICOS
Hipertrofia es el aumento del área transversal de miofibras mas no el número de éstas. (Tipo I y II)
TESTOSTERONA
Sustancialmente aumenta la fuerza y tamaño muscular
No cambia algún aspecto sobre la fatiga muscular y tensión específica
Problema en la remodelación muscular es el uso de andrógenos (+masa muscular esquelética y - grasa corporal)
ATROFIA MUSCULAR
Es la disminución del tamaño de las miofibras (genera disminución muscular)
Sarcopenia
: Pérdida de fuerza y músculo crónicas (edad)
Caquexia
: Atrofia + daño nervioso (músculo)
Miofibras atróficas área de sección transversal pequeña
Genes implicados
: MuRF y MAFbx/atrogin-1
FOXO
(factor de transcripción) activa el gen atrogin-1
NF-kB cuando se activa produce una atrofia severa
GEN Runx1
mantiene los músculos (autofagia y desgaste muscular)
SIGNICACIÓN CLÍNICA
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
(DMD)
Potencialmente mortal
Calcineurina
Estimula la utrofina
Aumenta fibras oxidativas y disminuye la patología
Promueve la formación de fibras de tipo I
Trastorno muscular ligado al cromosoma X
Pacientes con DMD se ve afección en fibras rápidas
IGF-1
Reduce la distrofia
Efectos terapéuticos beneficiosos
DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y OBESIDAD
DIABETES
El músculo esquelético absorbe glucosa por insulina
La patología se desarrolla por la falta de eliminación de glucosa
Alteración en la señales de insulina (resistencia)
Reducción de fibras tipo I (se relacionan con la insulina)
Calcineurina
Aumenta fibras tipo I
Mejora la absorción de glucosa por insulina
AMPK
Se activa en respuesta al ejercicio
Fosforila proteínas, aumenta ATP y absorbe glucosa y aumenta la oxidación de ácidos grasos
Estratégico para terapias en pacientes con esta enfermedad
OBESIDAD
Capacidad oxidativa (ME) reducida en individuos con obesidad
Capacidad glucolítica aumentada y disminución de fibras tipo I
PPAR
Efectos transcripcionales en ácidos grasos y su metabolismo
Expresión de PPAR delta protege al músculo esquelético de la obesidad