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Mecanismos de señalización celular (Señalización mediante eicosanoides (La…
Mecanismos de señalización celular
Objetivo
Regulación de la fisiología celular
Funcionamiento coordinado de las células en los tejidos
Funciones
Metabolismo, diferenciación, movimiento, proliferación y muerte
Secreción de moléculas
La célula emisora de la señal secreta al medio externo una molécula que es reconocida por receptores específicos de la célula que recibe la señal:
Señalización endocrina:
Las hormonas viajan al torrente sanguíneo hasta llegar a la célula, que suele estar en lugares alejados de la célula secretora.
Señalización por medio de neurotransmisores:
Los neurotransmisores, tras ser liberados al espacio sináptico, se unen a los receptores de la célula diana.
Señalización autocrina:
De tipo local. Reconocida por una célula diana de igual estirpe que la de la célula señalizadora o incluso ella misma es la célula diana.
Señalización paracrina:
De tipo local. A corta distancia
Contactos directos célula-célula o célula sustrato
No se secretan sustancias, una célula se comunica con la célula vecina a través de un contacto directo entre moléculas de la membrana plasmática de ambas células = llavecerradura
Contactos directos de sus proteínas de membrana con determinadas moléculas de la matriz extracelular.
Receptores específicos
Pueden estar localizados en
En la membrana plasmática
Reconocen moléculas hidrófilas que no pueden atravesar la membrana por difusión
En el citoplasma celular
Reconocen moléculas hidrófobas que pueden atravesar la membrana y unirse a sus receptores
Señales extracelulares se transforman en
señales intracelulares
Cuando la molécula señal se une al receptor, se inicia una señalización intracelular que transmite dicha señal al núcleo, para activar la transcripción de determinados genes= genes de respuesta.
Casacada de señalización intracelular
La transmisión de señales intracelulares desde el receptor de membrana hasta el núcleo tiene lugar a modo de cascada; es decir, por medio de la activación de determinadas moléculas que, a su vez, activarán otros factores «aguas abajo»
En ausencia de señal, el receptor y las moléculas de señalización intracelular permanecen en un estado inactivo.
Una vez que la cascada de señalización ha actuado, la maquinaria de señalización retorna a su estado inactivo
Inactivación
Endocitosis de los receptores y su posterior degradación en los lisosomas
Por quinasas con capacidad de fosforilar
Activación/inactivación
Unión de proteínas a los nucleótidos GTP/GDP.
Integración de múltiples señales
las células están sometidas al mismo tiempo a diferentes estímulos, que desencadenarán una respuesta final
El tipo de señales que recibe una célula viene determinado por el tejido del que forma parte y de su propia capacidad de respuesta, lo cual implica la presencia de receptores específicos que reconozcan la señal
Misma molécula señalizadora puede causar respuestas distintas
Acetilcolina
Este fenómeno sedebe, por un lado, a la presencia de diferentes tipos de receptores que reconocen una misma señal, en distintos tipos de células; por otro lado, incluso en células que tienen el mismo tipo de receptor, la señalización intracelular puede seguir rutas divergentes
Tipos de señalización celular mediados por la secreción de moléculas
Las moléculas secretadas pueden ser mediadores locales, neurotransmisores
Señalización mediante factores de crecimiento
Los factores de crecimiento son polipéptidos producidos por distintos tipos celulares que regulan la proliferación en las células de un tejido
Las diferentes células que componen un tejido producen un conjunto de factores de crecimiento que promueven (o en algunos casos frenan) la proliferación celular
Receptores enzimáticos o catalíticos
Estructura de los receptores
Poseen:
Tienen la propiedad de unirse al ligando y, además, llevar a cabo una actividad enzimática para transmitir la señal al interior celular.
Una gran parte de estos receptores, tras ser activados por el ligando, se autofosforilan en residuos tirosina.
Por ello, estos receptores se conocen también con el nombre de receptores tirosina- quinasa
(RTK en inglés)
Los receptores inactivos se mantienen en forma de monómeros en ausencia de ligando
Tras la unión con el ligando se produce dimerización del receptor, seguida de autofosforilación cruzada
La fosforilación de los residuos de tirosina del dominio catalítico aumenta la actividad quinasa del receptor, favoreciendo así nuevas fosforilaciones.
Tras la fosforilación, se produce un reclutamiento por el lado citoplasmático de una serie de proteínas adaptadoras
Estas proteínas poseen dominios llamados SH2 capaces de unirse a las tirosinas fosforiladas.
Otros receptores tienen actividad serina-treonina-quinasa
En vez de fosforilar residuos de tirosina, fosforilan residuos de serina o treonina.
Existen receptores enzimáticos con actividad fosfatasa y con actividad guanilato ciclasa.
Hay un tipo de receptores que no posee directamente actividad enzimática, pero que se asocia a proteínas citosólicas con actividad tirosina quinasa, transmitiendo así la señal al núcleo.
A estos receptores se les llama receptores asociados a proteínas TK
Transducción de la señal mediante la vía de Ras-MAPK
Ras es una proteína situada en la membrana plasmática, perteneciente a la familia de proteínas GTPasas pequeñas
Es producida en ribosomas libres del citosol y, para que sea enzimáticamente activa, tiene que sufrir una serie de cambios postraduccionales
Es una proteína análoga en cierto modo a la subunidad α de las proteínas G heterotriméricas, ya que actúa como un mediador en la señalización intracelular y tiene capacidad de unirse al GTP para activarse, así como de hidrolizar el GTP mediante su actividad GTPasa, para inactivarse
La activación de Ras depende de determinados GEF, encargados de añadir el grupo GTP a la proteína.
Uno de los factores GEF mejor conocidos es Sos
SOS añade GTP a Ras y la proteína se vuelve activa
Ras activa a Raf (una proteína serina-treonina-quinasa)
Raf fosforila a MEK
MEK fosforila a la quinasa regulada por factores extracelulares (ERK)
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Vías alternativas activadas por los receptores tirosina-quinasa
Algunos receptores TK pueden activar la proteína fosfolipasa C-γ, una variante de la fosfolipasa C-β que actuaba en la señalización relacionada con las proteínas G
La fosfolipasa C-γ genera IP3 y DAG, por lo que aumenta los niveles de Ca+2 intracelular
La generación de PIP3 es fundamental para la activación de una vía de supervivencia celular llamada vía intracelular del AKT. Esta es una proteína de tipo serina-treonina-quinasa, también llamada proteína quinasa B
AKT tiene un dominio proteico llamado «dominio de homología a plecstrina»
Gracias a este dominio, AKT puede unirse a PIP3, quedando anclado en la membrana plasmática.
Para que AKT sea funcional debe ser fosforilado por otra proteína con dominios de homología a plecstrina, llamada PDK
Cuando AKT se fosforila se convierte en una proteína activa, pudiendo actuar entonces de dos modos:
1) Fosforilando a proteínas citoplasmáticas involucradas en la supervivencia celular.
2) AKT fosforila y activa también proteínas que participan en la maquinaria de traducción proteica de las células, favoreciendo así el metabolismo celular.
La «proteína fosfatasa homóloga de la tensina delecionada en el cromosoma 10» (PTEN) es una fosfatasa encargada de eliminar un grupo fosfato del PIP3 y, por lo tanto, de inactivar la vía de AKT.
Señalización intracelular de la insulina en células que expresan el receptor de esta hormona
Comienza con la fosforilación de las subunidades β del receptor tras la unión de la insulina a las subunidades α
unión y fosforilación de la proteína quinasa denominada sustrato del receptor de insulina (IRS-1)
La proteína IRS-1 fosforilada es activa y puede añadir, a su vez, grupos fosfato a proteínas pertenecientes a diversas vías intracelulares, relacionadas con diferentes respuestas de las células diana
receptores de membrana
Proteínas antipáticas que recogen señales
Asociadas a proteinas de canal
permiten que el Ion entre a la celula y se inicia la señalizacion
Asociados a proteinas G
modifica el dominio citopasmatico
Enzimaticas
transmiten señales a traves de proteinas
Otros receptores de membrana
receptores asociados a proteinas de canal
a traves de la union del ligando se abre el canal para el paso,
La acetilcolina es una proteina importante que permite la entrada de sodio por los canales.
receptores asociados a proteinas G
son receptores responsables de la transmicion en la parte interior de la celula
se encarga de unir nucleotidos de guanina
atraviesa la membrana plasmatica 7 veces
hay proteinas G para cada receptor
activacion de la enzima adenilato ciclasa
el complejo alpha activa la enxima adenilato ciclasa
utiliza atp para generar AMPc
8 pasos para la activacion
Activacion de la enzima fosfolipasa
Activada por el complejo Alpha
fragmento el fosfolipido
se generan 2 moleculas
Inositol trifosfato
se une a receptor de canal ionico
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diacilglicerol
participa en la señalizacion intracelular
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El Ca+2
es fundamental en la señalizacion intracelular
actua como segundo mensajero
involucrado en diferentes procesos como la contraccion de los musculos las neurotransmiciones, el metabolismo, el movimiento y la exocitosis
puede aumentar sus cantidades en el citoplasma
puede unir proteinas para activarlas
la mayoria estan modulados por la calmodulina
Vías activadas por receptores no enzimáticos asociados a proteínas intracelulares quinasas
La unión del ligando produce dimerización de las unidades monoméricas del receptor, lo que conlleva el reclutamiento de las proteínas TK por el lado citoplasmático y la consiguiente fosforilación
Estas proteínas pertenecen a la familia de quinasas llamadas Janus (JAK)
La fosforilación de JAK atrae hacia el receptor a diferentes proteínas transmisoras de la señal, siendo la vía de JAK/STAT un tipo de señalización frecuente.
STAT es una familia de proteínas que se activa mediante fosforilación mediada por JAK y actúa a la vez como transductor de la señal y como factor de transcripción:
JAK fosforila dos proteínas STAT, que dimerizan y se introducen en el núcleo, activando genes de respuesta y funcionando así como factores de transcripción.
Otro tipo de receptores relacionados con vías de diferenciación, estrés y muerte celular
Las proteínas de la vía de Hedgehog se secretan al medio extracelular
son reconocidas mediante un receptor de membrana específico heterodimérico.
La vía de Wnt está compuesta por una familia de proteínas secretadas que son reconocidas por un receptor monomérico
participa la proteína β-catenina que además de tener un papel estructural, tiene funciones de señalizador intracelular, pudiéndose translocar al núcleo para activar genes de respuesta.
Receptores pertenecientes a la familia del factor de necrosis tumoral (TNF
La unión de ligandos como el TNF-α produce un reclutamiento de proteínas intracelulares hacia el receptor
Atrae a su vez a proteínas quinasas que transmiten la señal hacia el núcleo.
La activación del TNF-α se relaciona con la respuesta inflamatoria, el estrés celular y la apoptosis
Señalización por medio de gases: el óxido nítrico
NO participa en numerosos procesos señalizadores del sistema nervioso, inmunitario y cardiovascular.
Sistema cardiovascular
: la cantidad de flujo sanguíneo está regulada por el calibre de determinados vasos
neurotransmisor acetilcolina
La unión al receptor produce una cascada de señales intracelulares que dan lugar a la activación de la enzima
óxido nítrico sintasa.
NO difunde fuera de la célula endotelial y llega a células musculares vecinas que recubren el endotelio
Una vez dentro de la célula muscular , el NO es reconocido por la enzima
guanilato ciclasa
, que actúa como receptor citoplasmático.
NO activa la guanilato ciclasa para producir GMP cíclico (GMPc) a partir del GTP. El GMPc actúa en el interior de la célula muscular, causando la relajación del músculo de la pared vascular
INHIBICIÓN
enzimas de la familia de las fosfodiesterasas eliminan el GMPc, volviéndose así a la situación original inactiva.
Señalización por medio de citoquinas
Citoquina
se refiere a un grupo de factores de señalización, principalmente producidas por células del sistema inmunitario, que participan en la respuesta inflamatoria y en la quimiotaxis.
Participación en los procesos inflamatorios, tanto agudos como crónicos.
Control de la hematopoyesis (formación de células sanguíneas) en la médula ósea.
Activación y proliferación de células del sistema inmunitario.
Inducción de la curación de heridas.
Células productoras de citoquinas son los macrófagos y los linfocitos.
Acción de modo autocrino o paracrino
Señalización mediante eicosanoides
eicosanoides son moléculas de naturaleza lipídica que actúan mediante señalización local
regulación del tono vascular y bronquial, inflamación, dolor, agregación plaquetaria y contracción muscular.
Todos los eicosanoides se sintetizan a partir del ácido araquidónico originado a partir de fosfolípidos de la membrana plasmática tras una reacción enzimática catalizada por las enzimas fosfolipasa A2 o fosfolipasa C.
Prostaglandinas
Reconocidos por la célula diana mediante receptores asociados a proteínas G
Tromboxanos
Leucotrienos
La enzima ciclooxigenasa origina diferentes prostaglandinas a partir del ácido araquidónico.
COX-1
es una enzima constitutiva; es decir, está presente siempre en las células
COX-2
se produce en respuesta a determinados estímulos, como la presencia de citoquinas o factores de crecimiento.
Prostaglandinas (PG)
: La
PGE2
causa vasodilatación
Los mastocitos producen grandes cantidades de PGD2, que desempeña un papel determinante en las reacciones alérgicas, causando broncoconstricción y vasodilatación.
PGF2α tiene efectos bien conocidos en el aparato reproductor femenino: favorece la ovulación y el parto, al aumentar las contracciones del músculo liso en el ovario y el miometrio del útero
Tromboxanos (TX)
: Inicia paso inicial de la coagulación sanguínea.
Los TX se originan por la actuación inicial de la enzima COX sobre el ácido araquidónico y la posterior actuación de la enzima tromboxano sintetasa
El
TXA2
predomina en las plaquetas
Leucotrienos (LT)
: Abundantes en leucocitos y su síntesis depende de la acción de
enzimas lipooxigenasas (LOX)
El
LTB4
tiene un efecto quimiotáctico sobre leucocitos y es vasodilatador
Señalización por neurotransmisores
Moléculas pequeñas, hidrófilas, producidas por neuronas, que tras ser liberadas se unen a receptores específicos de la célula diana, para causar un determinado efecto.
dopamina
adrenalina
acetilcolina
serotonina
Neurotransmisores se almacenan en vesículas secretoras de la neurona presináptica y, tras la llegada del potencial de acción, estas vesículas se fusionan con la membrana plasmática, de forma que los neurotransmisores quedan libres en el espacio sináptico.
Unen a receptores de membrana de la célula diana; estos receptores suelen ser canales iónicos.
La unión del neurotransmisor produce un cambio estructural en el receptor que permite el paso de un ión específico
Otros receptores de neurotransmisores están acoplados a proteínas G (que se estudian más adelante), para iniciar una señalización intracelular en la célula diana.
Receptores de membrana
proteínas antipáticas que recogen señales
Señalización hormonal
Hormonas producidas por las células endocrinas tienen en general una actividad muy potente, ya que se secretan a muy bajas concentraciones pero suficientes para producir un intenso efecto en las células diana.
Hormonas liposolubles
Hormonas hidrófobas, muchas de ellas derivadas del
colesterol
Son insolubles en agua, por lo que viajan en la sangre con la
ayuda de moléculas transportadoras
Atraviesan la membrana plasmática de la célula diana y son reconocidas por receptores intracelulares.
progesterona
estradiol
testosterona
cortisol
aldosterona
hormonas tiroideas
Hormonas peptídicas
Tienen naturaleza peptídica; son hidrófilas y, por lo tanto, reconocidas por parte de la célula diana mediante un receptor de membrana
hormona foliculoestimulante (FSH)
adrenalina
insulina
hormona del crecimiento (GH)
Un dominio transmembrana
Un dominio intracelular con actividad catalítica
Un dominio extracelular NH2-terminal que es capaz de unirse al ligando
Vanessa Álvarez
Renata Blanco
Mauricio Cortes
Samuel Pérez