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Receptores tirosina quinasa (RTK) (Vía de señalización RAS-MAP (Activada…
Receptores tirosina quinasa (RTK)
Clasificación
de acuerdo a sus dominios extracelulares
dominios ricos en
Leucina
Caderina
Inmunoglobinas
Fibronectina
Cisteína
Ejemplos de proteínas de señalización
que actúan sobre RTK
IGF
Factor de crecimiento ligado a la insulina
VEGF
Factor de crecimiento endotelio-vascular
HGF
Factor de crecimiento del hepatocito
MCSF
Factor estimulatorio de macrófagos y neutrófilos
FGF
Factor de crecimiento de fibroblastos
NGF
Factor de crecimiento nervioso
EGF
Factor de crecimiento epidérmico
Efrinas
Clase más numerosa de ligandos de membrana
Subunidades
alfa
beta
Función
migración de células y axones
en desarrollo
Clases más comunes de RTKs
Clase 4
FGF
Clase 5
VEGF
Clase 3
c-kit
PDGF
Clase 6
HGF
factor de dispersión SC
Clase 2
receptor de insulina
IGF-1
Clase 7
receptor de la familia neutrofina
TRKA
TRKB
TRKC
Clase 1
NEU
EGF
Activación de RTK
Activación
Dimerización mediada por ligando
Dominios cinasa se intercalan incrementando la actividad de cinasa, fosforilando otros sitios del receptor
2
dimerización junta los dominios cinasa de los receptores
el dímero se vuelve activo
3
dimerización causa fosforilación de forma cruzada sobre varias tirosinas
(transautofosforilación)
1
unión de ligando hace que cadenas de receptores se dimerícen
4
Activa sitios SH2 o PTB
sitios de unión a enzimas
Inhibición
por RTK mutante
Mecanismo
Una mutación del receptor no impide su dimerización pero si compromete su fosforilación
Si se dimeriza
pero tiene su dominio cinasa inactivo
inhabilita receptores normales
al formar dímeros inactivos
Función de autofosforilación
Regula
actividad cinasa
incremente la actividad cinasa de la enzima
Se fosforilan subunidades de residuos de tirosina
Son el sitio de unión para las proteínas de señalización intracelular
genera lugares de unión de alta afinidad para determinadas proteínas señalizadores intracelulares
En insulina
receptores actúan diferente
unión a ligando
reordenamiento de cadenas transmembrana
lugares de unión a fosfotirosinas
no se localizan en el propio receptor
si no en una proteína de unión especializada
sustrato-1 del receptor de insulina (IRS-1)
el receptor activado se autofosforila
y estos fosforilan IRS en varios residuos tirosina
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Interacción con dominios Tyr-p
Es
dominio de unión a enzimas: SH2
permite a proteínas unirse a RTK activadas y a otras proteínas intracelulares que hayan sido fosforiladas de forma transitoria en residuos de tirosina
Se presenta
con menos frecuencia con dominios PTB
especifidad
depende de la secuencia de aminoácidos
proteína tirocina
reconoce a
pTyr-Glu-Glu-Ile
PI3-K
reconoce a
pTyr-Met-x-Met
SH3
específico
para residuos de prolina
proteínas de unión a RTKs
Fosfatidil inositol 3-cinasa (PI3-K)
No fosforila proteínas. Si no lípidos
Los lípidos fosforilados actúan como lugares de unión atrayendo a proteínas señalizadoras a la membrana
Proteína activadora de la Gtpasa
Asociada al proto-oncogen Ras (rasGAP)
Tirosina cinasa citoplasmática sic
Fosforila proteínas de otras tirosinas señalizadoras/enzimas (SH2)
Miembros de la familia SRC de la familia tirosina cinasa (PTKs)
Fosfolipasa c-gamma
activa vía de fosfolípidos de inositol
puede incrementar Ca+ citosólico
RAS
Forma parte de las proteínas GTPasas monoméricas
Solo Ras y Rho transmiten señales a partir de receptores de superficie celular
Actúa
como centro de señalización
tiene grupos lipídicos unidos covalentemente
ayudan a anclar a la proteína a la cara citoplasmática de la membrana donde se liberan señales
Interviene en procesos como
Organización del citoesqueléto
Diferenciación
División celular
Expresión génica
Tráfico vesicular
Es activada
por el intercambio de GDP a GTP
Es inactivada
por la hidrólisis de GTP a GDP
GTPasas
GDI
GAP
Activación de RAS por RTK
GAF
se unen directamente
GEF
se unen indirectamente
Mecanismo
Grb2 recluta Ras- GEF al complejo receptor
Ras-GEF se aproxima a Ras
donde se intercambia GDP por GTP
Activando Ras
proteína adaptadora (Grb2) se asocia a RTK
inactivando el dominio SH2
Ras es crucial como medidor de la señal RTK, por lo tanto Ras es responsable de la activación de múltiples vías de señalización
Vía de señalización RAS-MAP
Grb-2 Sos se aproxima a Ras y Sos
Abre sitio de unión con el nucleótido (GTP)
Ras permite la interacción con Raf, esta se aproxima a la membrana donde se activa por fosforilación
Raf es una proteína cinasa serina-treonina
cuyo sustrato es MEK (proteína cinasa)
Grb2 se úne con sos (GEF)
Los sitios fosforilados sirven de anclaje
Para proteínas adaptadoras
como Grb2
MEK se fosforila
activa 2 cinasas de MAP
ERK1
ERK2
Activada por factores de crecimiento
EGF
PDGF
ERK1/2 fosforilan varias proteínas
Ejemplo
Factores de transcripción
Proteínas cinasas
Proteínas citoesqueléticas
Una vez activa la MAP
Ingresa al núcleo, se fosforila y activa factores de transcripción
como EIK-1
activando los genes que participan en la ploriferación celular
como la ciclina D1
participa en el ciclo celular de fase G1
MAPK´s
Raf (MAP cinasa de cinasa de cinasa) (MAPKKK)
MEK (MAP cinasa de cinasa)(MAPKK)
Es fosforilado por RAF
Es una cinasa de doble especificidad
puede fosforilar residuos
tirosina
serina
treonina
ERK (MAP cinasa)(MAPK)
Es fosforilado por MEK
en su sitio catalítico: Thr-X-Tir
Tiene un tripéptido
MAP activa la expresión de una fosfatasa de especificidad dual
desfosforila MAPK
eliminando fosfatos de
triosina
treonina
inactivandola y deteniendo la vía de señalización
PI3-quinasa (fosfatidil inositol 3-cinasa)
produce
fosfolípidos de inositol que actúan como sitios de unión en la membrana plasmática
actividad
fosforila en la posición 3- hidroxi del anillo de inositol de lípidos
de forma reversible
generando fosfoinositoles
participa
en la señalización del crecimiento celular
mecanismo
1.Factor de crecimiento activa RTK
2.RTK activa PI3- cinasa
3.PI3 cinasa activa AKT
AKT activa Tor
actúa
inhibiendo la degradación proteica
estimulando el crecimiento celular
Receptores serina- treonina STKR
Tipo 1
Asociado a una proteína inhibitoria
la cuál se disasocia cuando es fosforilado por el receptor II
Familia TGFB
Se dimeriza el receptor I y II
donde el dímero abre Smads(203) para ser fosforilado
se disasocia y se oligomeriza con Smad 4
El complejo Smads se transloca al núcleo y recluta otras proteínas involucradas en la regulación génica
OZONO
El daño a nivel celular activa
el sistema antioxidante celular
que funciona a través de una cascada de señalización
Ejemplos
JAK STAT
Receptores JAK-STAT
Activado
Receptores de algunas hormonas
como
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Por receptoras de citoquinas
mediadores locales
Asociados
a tirosinas quinasa citoplasmáticas
quinasa janus "JAK"
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Mecanismo
KAK fosforila al receptor creando el sitio de unión para las proteínas STAT
STAT son fosforiladas por JAKS, disasociandose del receptor y promoviendo su dimerización
Oligomerización del receptor activa a JAL, asociada al receptor
El dímero de Stat se dirige al núcleo y promueve la transcripción genética
característica de las proteínas STAT
Están localizadas en el citosol y se denominan proteínas reguladoras de genes porque solo migran al núcleo y regulan transcripción
Es la vía más directa
Actúa
transcripción génica
del gen hemo oxigenasa
actúa en defensa de la célula ante estrés
factor de crecimiento de tejido conectivo
interviene en reparación celular
Activado
en respuesta a estrés oxidativo
MAPKs
Fosforila proteínas de transcripción génica
especialmente factores de crecimiento
como mecanismo de superpivencia
Ejemplos
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Estimulan
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PI3-K
Receptor treonina-cinasa
activado en respuesta de estrés
Activa AKT
activa mediante fosforilación diversas proteínas
que actúan como proteínas antipoptóticas
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Catalina Seturino García - A00828036 y Ximena Zorrilla Jiménez - A00828151