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Complejo de Histocompatibilidad, Actividad tipo caspasa (hidroliza enlace…

- - - - cadena pesada 44-47kDa
        
        codificada por loci HLA-A,B, C (y en ratón por K, D y L)
        
        parte de superfamilia de Ig
        
        3 dominios extracelular de Ig (α1, α2, α3) de 90aa, región transmembranal con 25 aa hidrofobos, región citosólica carboxilo terminal con 30 aa hidrofilicos
      - cadena β2m (microglobulina)
        
        en cromosoma 15 (2 en ratón)
        
        cadena ligera /peso 12kDa/
        
        parte de superfamilia de Ig.
        
        Solo 1 dominio de Ig de 90 aa (semejante a dominio constante de Ig) se une a todas cadenas α.
      - cadena α
    - - ¿Proceso? Dominios α1 y α2 se pliegan para formar plataforma de 8 hojas anti-paralelas (4 cada uno) sobre la cual se ponen 2 estructura alfa-hélices (1 cada uno) para formar hendidura donde se unirá péptido
        
        Residuos polimórficos de MHC-I= en dominios α1 y α2, sus diferencias polimórficas permiten presentar Ag específicos
        
        ¿Proceso? Dominio α3 tiene sitio de unión para cadena α de correceptor CD8 y se pliega como dominio Ig para unirse no covalente a β2m que también se pliega como Ig (están debajo de la hendidura)
  - - - cadena α (- polimorfismo, peso 32-34kD) cadena β (+polimorfismo, peso 29-32kD)
        
        ambas cadenas codificadas por genes A y B en región II de MHC, loci HLA-DR, DP, DQ ( I-A, IE en ratón)
        
        Miembros de superfamilia Ig, 2 dominios extracelular ( α1, α2, β1 β2) de 90 aa, transmembranal de 23 hidrofobos, citosólica con 15 aa hidrofílicos
    - - ¿proceso? dominio α1 y β1 se pliegan formando plataforma de 8 hojas beta-antiparalelas (4 de cada una) y sobre esta plataforma se ubica 2 estructuras en alfa-hélices (1 de cada una) se forma la hendidura donde se unirá péptido
        
        ¿Proceso? Dominio α2 y β2 se pliegan como dominio Ig, se aparean entre sí y contribuyen para formar sitio de unión para correceptor CD4** (debajo de hendidura)**
        
        Residuos polimórficos de MHC-II= en dominios α1 y β1, sus diferencias polimórficas permiten presentar Ag específicos
- - - - Complejo consta de proteína de unión a la caja (secuencia TATAA) de 11 subunidades o factores asociados a TBP y de la ARN polimerasa II
    - - caja CCAAT= estabiliza complejo de preinicio y lo une a la ARN polimerasa para iniciar transcripción
      - caja TATAA-like= variante de caja TATAA, en posición -30, recluta complejo de preinicio de transcripción
        
        regulan expresión constitutiva en tej. linfoide
      - región rica en CG= sitio de unión para factor de transcripción Sp1 (con dominio de dedo de zinc puede interactuar con proteínas, modificadores de cromatina, actúa como inductor o represor según con que proteínas se asocie) , en posición -200 y -50pb
        
        Condiciones homeostasicas= son represores. Condiciones inflamatorias (estímulo con IFN- γ, principal inductor de expresión de genes de MHC-I, aunque también puede regular (-)) =funcionan como activadores
        
        estímulo con IFN- γ, principal inductor de expresión de genes de MHC-I, aunque también puede regular (-))
      - Motivo iniciador Inr= en sitio de inicio de transcripción, recluta complejo TFIID, actúa sinergico a 30 pares de base de distancia de TATA
  - - - enhA= regula el nivel de expresión basal del MHC-I en cada tejido
        
        se puede asociar con factores de transcripción como NF-κB, AP-1, CREB, H2TF1
        
        en bazo, hígado, órg con nivel medio de expresión de MHC-1 (no en cerebro donde hay - o nada de factores de transcripción a los cuales unirse)
      - Elemento de respuesta estimulado por IFN (ISRE)=
        une a factores de transcripción IRF1 (activador) e IRF2 (inhibidor)
        los cuales se expresan por señalización mediante IFN-γ (inductor e inhibidor porque el par IRF compiten por sitio de unión a ADN)
      - módulo SXY= formado por S, X1, X2, que se unen a (complejo RFX o enhanceososma)
        
        complejo RFX formado por factores de transcripción RFX5, RFXB/ANK y RFXAP, ATF, CREB y NF-Y
        
        proteínas NLRC5, CIITA, y NLP12=
        
        familia de proteínas NLR
        
        sensores de DAMP y PAMP citosólicos, - formación de inflamasoma
        
        generación de IL-1β O IL-18, - modulan expresión de MHC-I y II
        
        NLRC5
        
        mantiene expresión de MHC-I en riñón, linf, epitelio
        
        ¿cómo? por su unión a factor de transcripción RFXANK-B en módulo SXY
        
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        Puede + por estímulos de interferonas α, β
        
        NLP12
        
        en cél mieloides, mantiene niveles de MHC-I, función influye en transcripción de genes
        
        CIITA
        
        Indispensable para transcripción de genes MHC-II
        
        en APC, en otras cél solo en inflamación
        
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        also regulador (-) por asociación con HDAC1 y 2=generan forma compacta e inactiva de cromatina
        
        funciona como plataforma para reclutar proteínas coativadoras NLRC5 o CIITA
- - - - péptidos modificados son presentados a Linf. T y provocan una respuesta inflamatoria
        
        Tabla 12-2 pg 210
  - - - alorreconocimiento si no se puede mantener tolerancia por histocompatibilidad pobre, se desencadena respuesta por Lif. T CD8, T CD4, NK
        
        en grado moderado es deseable para eliminar cél. malignas o autorreactivas remanentes en individuo después de inmunoablación
        En caso de cáncer= la reacción se conoce como enfermedad injerto contra tumor
  - - - para reproducción porque se expresa en tracto genital y trofoblastos, su isoforma soluble necesaria para concepción (en sangre de madre y líquido seminal de padre)
        
        Sus polimofirmos están en región 5 río arriba de sitio de inicio de transcripción, y en región 3 no transcrita.
        Afecta tasa de transcripción y estabilidad de transcrito pero no secuencia de proteínas (no genera alorreconocimiento)
        
        ¿cuándo HLA-G es menor?
        
        HLA-G y # cél. reguladoras= menor en placenta de mujeres con preeclampsia respecto a las que no
        
        HLA-G es menor cuando hay polimorfismo en exón 8
        
        cél. CD4+ y HLA-G+ en periferia en mujeres embarazadas con preeclampsia
        
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      - HLA-G
- - - - productos incompletos de traducción (DRIPs) proteínas malformadas, aquellas que fueron retrotranslocadas de RE a citosol
  - - - Estructura
        
        2 subcomplejos básicos=
        
        proteosoma 20S (20S, 700kDa) /subunidades con actividad proteolítica/
        
        3 compartimentos= 2 cavidades externas (antecámaras), 1 centro proteolítico en cámara interna. Centro con subunidades β. Puerta con subunidades α
        
        activador PA700 o bien 19S(19S, 900kDa)** /subunidades que se pueden unir a cadenas de polyUb/
        
        19S, reconoce proteínas poliubiquitinadas selecciona proteínas sustrato que serán degradas y participa en despliegue y avance de sustrato a cámara proteolítica desde puerta de entrada de complejo 20S
        
        núcleo 20S formado por 7 subunidades α y 7 β, las cuales forman 2 anillos de heptámeros apilados, anillos externos α y los internos solo β
        unidad 19S se puede unir a 20S para formar proteosoma 26S y este puede incluir proteínas regulatorias en extremos terminales de 20S para que interactuen con anillos α y produzcan isoformas de proteosoma
        
        sustrato pasa por puerta hacia centro proteolítico.
        Paso limitado dependiente de actividad de proteosoma,
        para que pase se hace arreglos conformacionales dependientes de ATP en N- terminales de sub α (por partículas regulatorias 19S o interacción con sustratos)
        
        el vigilante de la puerta de la disco o algo así
        
        hay isopeptidasas que cortan Ub y ATPasas que abren proteína sustrato y la llevan al canal nuclear del proteosoma
      - Degradación de proteínas dependientes de Ub
        
        1) escoge a las proteínas que degradará como marcadas por ubiquitina (monómeros de esta proteína polyUb)
        
        2) cadena polipeptídica se abre y se extiende para ser hidrolizada, se producen péptidos de 3 a 25 residuos de aa
        
        3)Péptidos pequeños liberados en extremo terminal de canal
      - actividad
  - - - 2) en RE péptidos se unen a MHC-I recién sintetizado. Para la unión se requiere de complejo de carga del péptido y de 4 chaperonas
        
        biogénesis de MHC-I
        
        participa chaperona calnexina ( se une a cadena α) luego es reemplazada por calreticulina (se une a cadena α y β2m)
        Participa otras chaperonas como ERp57 y tapasina (editora de péptidos y con esto favorece +variedad +afinidad)
        
        Fijación de péptido a MHC-I
        
        ¿por qué péptido elige a MHC-I?
        MHC-I unido a cara luminal de TAP, cadena invariante bloquea unión con MHC-II
        
        se fija a extremos de amino NH2 y carboxilo COOH terminales, residuos ancla en surco
        
        surco capaz de albergar péptido de 8-9aa, y puede ser reconocido por receptor de linf. T
        
        3)Red transolgi, y luego vesículas exocíticas y luego se presenta a linf. TCD8
      - TAP= heterotrímero con subunidad TAP1, TAP2, de familia ABC-transportadores (cruzan + veces las membranas y tienen dominio de unión a ATP) ++ acción por IFN-γ. Asociado a MHC-I por tapasina
        
        ¿proceso de transporte por TAP? unión al péptido produce cambios conformacionales en complejo TAP, se hidroliza ATP y subsecuencia translocación del péptido
  - - - vía vacuolar= Ag son procesados a péptidos en endosomas y fagosomas, MHC-I tiene acceso a compartimentos endocíticos por reciclaje de membrana, y se une a péptidos en vesícula endosomal
        
        vía vacuolar-citosólica= Ag parcialmente degradados se van a citosol para ser procesados por proteosoma, continua ruta endógena y después a compartimentos endocítidios para cargarse de MHC-I
- - - - Diferencias de surco=MHC) péptido largo y estrecho. CD1) péptido profundo y voluminosos
        Semejanzas=Ambas pueden recibir Ag hidrofóbicos
        Biosíntesis y expresión son similares en las 2
  - - - Plegamiento, y formación puentes disulfuro=CD1d por señal van a lumen de RE, son glicosiladas, retenidas por calnexina y calreticulina (ayudan en plegamiento) luego se une a tioloxirreductosa ERp57 (ayuda a formar puentes disulfuro de cadena α de CD1)
        
        glucosilación= Proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MITP) da glucolípidos que se unen a hendidura de unión de Ag de CD1
        
        complejos estables de CD1d/ β2m/glucolípido se va desde RE a red tranGolgi
- - - - Codifican para MHC-II=HLA-DM, HLA-DO