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Moléculas de reconocimiento antigénico y coestimuladores, Reconocimiento…
Moléculas de reconocimiento antigénico y coestimuladores
Reconocimiento antigénico en linfocito T
TCR
-reconoce epítopos en contexto MHC
-para proceso de selección positiva y negativa en timo
Reconocimiento MHC/péptido por TCR provoca=
activación celular
síntesis de factores de crecimiento y receptores
proliferación
apoptosis
producción de citosinas, quimiocinas, perforinas
Linf. T puede reconocer Ag exógenos
¿Péptidos reconocidos?
-Estructura secundaria α-hélice, con aa polares
-la mayoría son anfipáticos (porción hidrofílica e hidrofóbica) -ambas porciones interactúan simultáneamente con complejo
TCR/CD3
(porción hidrofílica) y
MHC
(porción hidrofóbica)
MHC/péptido antigénico-TCR=
proceso
dinámico
que
depende interacciones célula-célula
previas a contacto para activación celular
Correceptores =
CD4
en contexto MHC-II y
CD8
en contexto MHC-I, otras relacionadas con coactivación y coinhibición
Estructura del TCR
Heterodímero
formado por
subunidades proteínas integrales de membrana
(tipo alfa-beta o gamma-delta )
cadenas unidas por puentes disulfuro
(pues son familias de Ig)
proteínas integrales=
dominio N-terminal extracelular, dominio transmembranal y dominio C-terminal intracelular
Cadenas alfa-beta
+ común, en órganos linfoides secundarios,
las dos tienen homología secuencial con dominios de Ig
(TCR-2)
Cadenas gamma-delta
- común, en tejidos linfoides asociados a mucosas
Participan en respuesta a
Ag no proteicos
que no fueron procesados ni presentados por MHC,
solo en contexto CD1
(TCR-1)
cadena α del TCR
Tiene oligosacáridos con
ác.siálico
. Tiene
Dominio extracelular
=1 región variable con 2 cisteínas implicadas en puentes disulfuro, 1 región de unión, región constante (2 cisteínas para puentes disulfutro intracatenarios)
Dominio transmembranal
=aa básico (implicados en formación de enlace iónico con cadenas de complejo CD3)
Dominio intracelular
=5 aa
cadena β de TCR
Proteína glucosilada, consta de péptido líder.
Dominio extracelular=
Región variable, una de unión y otra constante (4 cisteínas)
Dominio transmembranal=
Región hidrofóbica con residuo básico de lisina (crea enlace iónico con CD3)
Dominio intracelular=
5 aa
Reordenamiento génico= Diversidad de TCR.
(pg188) Las 4 cadenas a partir de unión de elementos genéticos separados, depende de expresión RAG1, RAG2 (solo al inicio de linfopoyesis), TdT (adiciona nucléotidos), DNA específico. (VDJ para cadena beta o delta y VJ para alfa y gamma)
Regiones determinantes de complementariedad (CDR)=
Regiones de TCR que interactúan con determinantes antigénicos
En linf. preT en timo
Interacción péptido(Ag)-MHC=
participar CDR3 (se une a péptido), CDR1 y CDR2 (estabiliza unión)
Estructura del CD3 y su relación con el TCR
conforma
complejo TCR/CD3
(encargado de transmitir señal de reconocimiento, cascada de reacciones bioquímicas, proceso de activación después de reconocimiento Ag)
Grupo de moléculas monomórficas de membrana (CD3)
Porción invariante de complejo.
Formada por 3 monómeros unidos no covalente (delta, épsilon, gamma)
Cadena CD3 δ
glucoproteína Dominio extracelular (2 oligosacáridos unidos)
Dominio transmembranal y dominio intracitoplasmático
Cadena CD3γ
glucoproteína, función estructural/interacción con otros
correceptores (CD2,CD4 o CD8)
Cadena CD3 ε
proteína no glucosilada, 3 dominios, (transmembranal es hidrofóbico), tiene ác. aspártico en posición 115 para enlaces iónicos
Al complejo CD3 se le asocia
CD247
(homodímero intracitoplasmático formado por proteínas zeta-zeta)
Cadena zeta-zeta
dominio intracelular=
+pequeño que extra, 6 tirosinas que se fosforilan por Zap70 al activarse TCR
dominio transmembranal=
para expresión, traducción de señales
Subunidad zeta se une a TCR para formar
homodímero zeta-zeta
o se une a proteína h para formar
heterodímero
Dominio citoplasmático
de todas las cadenas de CD3 (gamma, epsilo, delta) y cadea zeta=
motivos fosforilables o ITAM ricas en tirosina
(susceptibles de ser fosforiladas en transducción de señales de activación)
cadenas δ, ε, γ de CD3
cadena zeta-zeta de CD33
ver foto pg188
Presentación de Antígenos no proteínicos en contexto molecular del CD1
CD1=
reconoce
Ag lipídicos
(sitios interactúan con ác. grasos/ grupos alquilo/) also + glucosa o galactosa alfanomérica
(no manosa ni betanomérica)
Expuestos e
macrófagos, CD, NK,B,NKT.
quienes los presentan a linf T con su TCRyd(?)
reconocido por TCRγδ
por cadenas invariantes de TCR (
respuesta antimicrobiana, antitumoral, balance de tolerancia)
TCRγδ=
en 5% de linf. T, piel e intestino,linf T que no tienen CD4 y CD8, timocitos, + en enf. autoinmunes, actividad efectora como linf. Th CD4+ o Tc CD8+
CD1= heterodímero con cadena (estructura)
CD1 pesada
(3 dominios unidos no covalente a beta2-microglublina) con masa
49kDa
para CD1a,
45kDa
para CD1b y
43kDa
para CD1c
CD1, a,b,c en
autoinmunes y procesos no infecciosos
= pues están en SNC (neuropatías), líquido sinovial (artrítis) psoarisis, enf. de Sjogren
CD1b=
sitio de interacción con Ag +grande, interactuar con 76 moléculas de carbono
CD1a=
interactúa con 36 carbonos
Organización estructural influye en especificidad y capacidad para interactuar con Ag lipídicos
CD1d
= 49kDa asociada a beta2-microglobulina, unión necesaria para correcta expresión de CD1
Ag lipídicos=
ác. micólico, ác. grasos alfa y beta hidroxilados de cadena larga, glucosa-monomicolato (GMM), manosil-fosfatidilnositol, lipoarabinomanana (LAM), betagalactosilceramida
manosil-β-1-fosfoisopernoide microbacteriana , also sinovial, artritis reumatoide(?=
CD1c
interviene
esfingolípidos, alfataGalCer (efectos antitumorales) =
CD1b
Didehidroximicobactina tuberculosis=
CD1a
reconoce
glucoproteínas+GPI, gangliósido GD3 de tumores neuroectodérmicos (melanoma) =
CD1d
reconoce
Ag tipo manosilados PIM, facilita modificación de glucolípidos pa facilitar su identifación para activar linf T, fosftadilminositol(?) =
CD1e
Lipidos propios que pueden causar linf. autorreactivos
= fosfatidilnositol, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol
Reconocimiento antigénico por linf. B
BCR=
epítopos de
proteínas intactas
, se desecandena apoptosis, generación de cél. plasmáticas, división celular, explasión clonal, cambio de isotipo de Ab (dependerá de señales estimuladora o inhibidora de correceptores)
Estructura
= Anticuerpo de menbrana (mIg) asociado a CD79 (heterodímero Igα/Igβ) con 2 cadenas pesadas (55kDa con 4 dominios unidos por p. disulfuro) 2 cadenas ligeras (25kDa, 2 dominios unidos a pesadas por disulfuro) dominio citosólico con ITAM
Región constante=
isotipo de anticuerpo
Región variable
(amino terminal, +recombinación genética) =especificidad antigénica
heterodímero Igα/Igβ (o CD79a y CD79b)
Igα
= glucoproteína, con secuencia líder (3 dominios, el dominio extracitoplasmático con 6 sitios de N-glucosilación, 3 residuso de cisteína)
Igβ=
porción citosólica promueve internalización de complejo BCR-antígeno
Linf B naive=
su BCR tiene mIg de isotipo IgM o IgD, región bisagra+, KVK (3 aa en domiio intra, lisina, valina, lisina)
Linf. B activado o Cél. plasmática=
BCR con mIg de isotipo IgG, A,E, misma especificidad, transducción depende de CD79 (ITAM)
Señalización en Linf. B y T (coestimulación)
CD28/CTLA-4 y CD80/CD86
CD28/CTLA-4
(de subfamiliar CD28 de Sflg, en linf. T) interactúan con ligandos
CD80/CD86
(de subfamilia B7 de Sflg, en linf T, B,CD, macrofagos) en APC
CD28 y CD80=activación
CTLA-4 (deLinf T) y CD86 (de APC) =inhibición
CD28=coestimuladora
dominante en linf. T.
amplifica señal de TCR (depende de interacción con CD80 o CD86) a inducir proliferación y producción de IL-2 (alcanza a CD pa esto)
Previene inducción tolerancia.
Siempre disponible a generar señal activadora (no recambio)
CD28/CD80 genera microambiente de polarización hacia Th1
CD28/CD86 hacia Th2
CTLA-4/CD80 o CD86=señal inhibitoria
de activación de linf. T
-generar anergia (mantiene homeostasis linfocitaria y regulación de respuesta celular)
Alta velocidad de recambio (2h en membrana desde que salió de vesícula intra)
Señal de CTLA-4 alcanza a
CD
y provoca producción IFN- γ y de ezima indolamina 2,3- dioxigenasa (catabolismo triptófano y por ende supresión indirecta de prolife. linf. T)
-Suprime activación al degradar CD80 o CD86 (transendocitosis)
ICOS-ICOSL
ICOS (Coestimulador inducible de cél. T)
=de subfamilia CD28, glucoproteína homodimérica transmembranal de tipo 1 (dominio extra IgV-like, homología con CD28) Relevante en ontogenia e inducción de proli de T
¿qué se necesita para que se exprese?
activación de linf. T, estimulación vía CD28.
¿diferencia con CD28?
Carece de motivo MYPPPY (metionina, tirosina, prolina x3, tirosina) esto para unión de CD28 y CTLA-4 por lo que no se puede juntar al CD28
¿tiempo de expresión?
24h a 48h post activación de linf. T
¿lugares de expresión?
centro germinal de órg. linf. secundarios
¿niveles altos de ICOS?
+IL-10 (Treg) +T de memoria
¿niveles intermedios de ICOS?
+citocinas de respuesta tipo Th2
ICOSL (ligando de la ICOS)
=proteína con 1 dominio tipo IgV y otro IgC (acá hay dominio libre de cisteína en IgC extra)
¿Dónde se expresa?
Como monómeo o dímero en linf. B, CD, monocitos, macrógafos, linf. T, cél. epiteliales
¿en qué contexto se expresa?
Inflamación
¿Diferencia con su homólogo al 20% B7?
No interactúa con CD28 o CTLA-4. Solo con ICOS
¿Qué hace dominio IgV?
responsable de unión a ICOS
¿Qué produce en linf.T ICOS/ICOSL?
proliferación y desarrollo de estirpes de linf. T**
PD1-PDL
PD1 (para muerte celular programada 1)
proteína transmembranal tipo de subfamilia B7. (dominio Ig, trans, intra con ITIM e ITSM)
¿dónde se expresa?
Linf. T activados, linf. B naive, B activados, CD mieloides y monocitos
¿ligandos?
PDL-1
(en linf. T activados, pDC, endotelio vascular, monocitos, neumocitos)
y PDL-2
(en CD mieloides, monocitos, pulmón, endotelio vascular)
Vía PD1 y PDL-1/PDL-2=
generar tolerancia (regula activación linfocitaria), modula señalización de TCR a través de vía de PI3k hasta AKT (- producción citosinas como IFN-γ y factores de sobrevivencia como Bcl-xL)
PDL-1=
no usa vesículas intracelulares, se relocaliza por zona de sinapsis inmunológica, generar señales ihibitorias al unise a CD80
CD40 y CD40L
APC=
CD40
proteína integral 4 dominios extra ricos en cisteína, de familia TNF-R, cola citoplasmática asociada a TRAF (traducen vías de señales que activan NF-kB, AP-1 y NF-AT
¿dónde se expresa?
todos los APC (CD, monocitos/macrófagos,
linf. B
) epitelio tímico, endotelio vascular, queratinocitos, fibroblastos, carcinomas
LINF=
CD40L (CD154,gp39)
trímero, proteína integral, ¿dónde?expresa en linf. Th CD4+ activados, Tc CD8+, eo,masto,baso,NK,CD
Interacción CD40/CD154= clave para activación de respuesta inmunológica
Linf. B=
proliferación, formación de centros germinales, + IL-6, cambio de isotipos de anticuerpos, +factores de sobrevivencia
Linf T=
maduración, sensibilización, expanción, regula coestimuladores como LFA-3, ICAM-1 o B7, favore activación macro, NK, endoteliales
CD=
modulan producción de quimiocinas y citocinas (IL-8, MIP-1α, TNF-α, IL-12)
Monocitos=
producción Il-1α, IL-1β, TNF-α,IL-6,IL-8, expresió CD54, MHC-II, CD40
Macrófagos=
producción NO e IL-12
NK=
reconocimiento tienen CD154 y matan a cél con CD40
deficiencia de CD40
=deficiencia en respuesta humoral dependiente de IgG
sobreexpresión
=enf. autoinmunes
LFA-1 e ICAM-1
LEUCOCITO=
LFA-1(antígeno asociado a función linfocitaria 1)
a superfamilia de integrinas, heterodímero con subunidad α (alfata1 o CD11α) y subunidad β(beta2 o CD18)
¿dónde?
En todas las cél. de línea linfoide (mayoría mieloide)
¿cuándo?
después de activación de linfocitos, y permanece elevada en T de memoria.
¿función?
adhesión firme de leuco a endotelio en zonas inflamadas durante extravasación, migración de T naive, memoria a órg. secund
Integrinas funcionan=
regular interacciones adhesivas, provocan señales de activación (fosforilación, cambios citoesqueleto, motilidad celular, proliferación y producción citocinas
Unión LFA-1 con ICAM-1
induce polarización de latina (proteína de unión de actina), favorece citocinas (antagónicos a regulación, es decir, tipo Th1, primordial para Tc CD8+, NKT hepáticos
ENDOTELIO=
ICAM-1 (ligando)
glucproteína, 5dominios extra tipo Ig ¿dónde? T activados, B, macrófagos, CD ¿cuándo? inducida en endotelio vascular y fibroblastos por citocinas proinflamatorias
Superfamilia de inmunoglobulinas (Sfg)
con subfamilas CD28 y B7, y
la Superfamilia de receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR)
donde está la CD40, OX40, CD30
Regulación de la expresión entre las moléculas accesorias
Interfaz de interacciones entre linf. T y APC=
sinapsis inmunológica,
tiene 3 anillos (SMAC)
dentro de cSMAC /centro/ hay +TCR, CD3 y MHC-Ag
en periferia de aro (pSMAC) +CD28, CD3, PKC θ, integrinas como LFA, ICAM-1
en anillo distal (dSMAC) +CD43,CD45)
foto we
Modulación de la respuesta inmunológica a través de anticuerpos monoclonales terapéuticos (mAb)
-
mAb anti α-CD30=
algunos eliminan linf. B en circulación. Otros mAb inhiben activación de linf. B
-
mAb α-PD1
bloquea interacción de PDL1 y PDL2, evita inhibición de T
-
mAb αCD25
compite con IL-2, previene activación de linf. T y B.
-mAb αCD30
se acopla a agente antimitótico monometil auristatina E y elimina cél con + niveles de esto, (linfoma de Hodkin)
mAb αCD152
bloquea interacción de CTLA-2 con sus ligandos, se cancela inhibición de los T, por lo que los Tc CD8+ siguen eliminando a cél. cancerosas.
Reconocimiento antigénico no suficiente, necesita segundas señales (coactivadores) INMUNNIDAD ADAPTATIVA
foto we de mAb (pg200)