Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
HEREDITE NON TRADITIONNELLE (EMPREINTE GENOMIQUE PARENTALE (Mécanisme de …
HEREDITE NON TRADITIONNELLE
HEREDITE MITOCHONDRIALE
Généralités
Hérédité mitochondriale liée à anomalies de ADN mitochondrial
génomes circulaires, code pour 13 protéines, pour ARNt et ARNr
Code génétique présente des particularités :
codon d'initiation AUG code une isoleucine et non une méthionine comme le code nucléaire
un des 3 codons stop de l'ADN nucléaire code pour un tryptophane ds ADN mito
AUA code une méthionine dans mito et non une isoleucine
Transmission maternelle
Mito transmise exclusivement par ovocytes et donc non par le père
Toutes les mitos de la mère ne portent pas la mutation
Sévérité variable de maladie en fonction de proportion de mitos porteuses -> seuil = 70% (à partir de ce seuil l'énergie cellulaire devient insuffisante -> maladie)
Hétéroplasmie
: pourcentage variable de mitochondries porteuses de la mutation chez un individu
EMPREINTE GENOMIQUE PARENTALE
Empreinte génomique
paternelle
: gène
inactif
sur le Chr paternel
différentiation des 2 gènes est liée aux marques épigénétiques (méthylation = inhibition, le gène soumis à empreinte sera méthylé)
marque épi : très tôt au cours du dev, transmise de manière clonale (ds toutes les c filles)
hémizigotie fonctionnelle
: 2 gènes sont présents mais un seul sur les deux va s'exprimer -> fragilité car pas de copie de secours
si mutation récessive sur seul gène fonctionnel ds le cas de gène soumis a empreinte -> maladie
Individu avec uniquement des
chr paternel ou maternel => non viable:
môle hydatiforme complète
: provient de c androgénétiques par fertilisation d'un oeuf anucléé par un spz haploide, tumeur trophoblastique et absence de tissu foetal
kyste dermoide ovarien
: provient des c parthénogénétiques par acti spontanée d'un ovocyte résultant de duplication du génome maternel
Cycle de l'empreinte
Cycle de méthylation et de déméthylation de l'ADN
empreinte apposée pendant différenciation en spz et ovocyte -> maintenue durant tout dev
remise à zéro qd individu se met a fabriquer lui-même des c germinales
degré d'empreinte et donc de méthylation est spécifique au sexe (du dev embryonnaire jusqu'à la vie adulte)
une grde partie de notre génôme est méthylé
Mécanisme de méthylation
Méthylation a lieu sur des séq CG =CpG
au cours de réplication : méthylation réapposé grâce à ADN méthylases (enzyme Dmnt1)
déméthylation
passive
: Dnmt1 absente
déméthylation
active
: enzymes enlèvent groupes méthyl
Mécanisme de
lecture de l'empreinte
Méthylation du promoteur :
pour réprimer un gène -> méthyler le promoteur (site d'initiation de transcription en amont ou s'attache facteur et polymérase)
Transcrit anti-sens :
-> Gène s'exprime : méthylation du gène pour ARN anti-sens : pas de fabrication donc expression du gène
-> Gène soumis à empreinte : méthylation du promoteur + déméthylation du gène anti-sens (ARN anti-sens se fabrique et va détruire ARN construit en se liant à lui)
Séquences frontières :
Frontières chromatiniennes
On a des régions ou des gènes qui s'expriment sur l'allèle maternel (H19) et des gènes qui s'expriment sur l'allèle paternel (Igf2) sont a côté
-> Chr maternel : pas de méthylation du promoteur, CTCF joue le rôle de barrière -> enhancer active le H19 mais pas Igf2
-> Chr paternel : méthylation du promoteur de H19, pas de fixation de CTCF -> enhancer permet expression de Igf2
Silenceurs
Méthylation peut permettre expression d'un gène : si répresseur de l'expression du gène qui est méthylation sensible : si méthylation -> pas de répresseur -> expression du gène (et inversement)
SYNDROME DE
PRADER-WILLI ET ANGELMAN
(bras long chr 15)
SPW
une des 3 causes d'hypotonie néonatale majeure
diagnostic moléculaire
au bout d'un an situation s'inverse avec obésité, petite taille etc.
abolition de l'expression de gènes normalement actifs sur chr paternel
Angelman
syndrome neurologique (ataxie, tremblements, jovialité, "happy puppets")
abolition expression gènes normalement actifs sur chr maternel
Mécanismes pathologie
Délétions chromosomiques (70%)
-> sur allèle paternel : SPW
-> sur allèle maternel : SA
Disomie uniparentale (2 chr du père ou de la mère) : on ne peut PAS les voir sur caryotype
-> DUP chr maternel : SPW
-> DUP chr paternel : SA
Mutation génique
mutation sur gène UBE3A maternel -> SA
Translocation chromosomique
-> sur chr paternel : SPW
-> sur chr maternel : SA
SYNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN et SILVER-RUSSELL
Beckwith-Wiedemann
avance de croissance pré et post natale
hémi-hypercroissance
organomégalie
macroglossie etc
forme autosomique dominante familiale
dans 15% des cas
risque tumoral lié à surexpression du gène IGF2 pendant vie foetale
chromosome 11
domaine 1 (IGF2 et H19)
domaine 2 (KCNQ1 et IGF2
H19 : maternel
IGF2 : allèle paternel
KCNQ1 :
père : anti sens s'exprime mais pas gène KCNQ1
mère : expression de KCNQ1 mais pas anti-sens
Méthylation maternelle de H19 -> hyperexpression du gène IGF2 -> déméthylation de l'anti-sens KCQN1 -> expression de l'anti sens + extinction de KCQN1
Silver-Russell
Déméthylation du chromosome ds région 11p15 paternelle
EMPREINTE GENOMIQUE
Inactivation de exemplaire actif d'un gène suppresseur de tumeur par délétion ou mutation ponctuelle -> perte de fonction =
nullisomie fonctionnelle
Oncogène actif uniquement sur un des deux chromosomes. Si DUP avec deux fois le chromosome -> surexpression de oncogène, risque de prédisposition cancéreuse
Inactivation centre d'empreinte -> surexpression oncogènes et extinction gènes suppresseurs de tumeurs
adénome : peu agressif
carcinome : agressif
surexpression IGF2 => facteur de mauvais pronostic