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DISTÚRBIOS DO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR (Carcinogênese (Genes…
DISTÚRBIOS DO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR
Ciclo Celular
G1
(2n)
S
(2n à 4n)
G2
(4n)
M
G0
Estímulo
Células não replicativas
ou diferenciadas
Céls. musculares ou neurônios
Podem entrar em G1 > S > G2
e não fazer mitose
Céls multinucleadas
Segundo ponto de restrição
Primeiro ponto de restrição
Regulação do
Crescimento Celular
Adesão
Caderina
beta-catenina
destruição
beta-catenina livre
Fator de transcrição (TCF)
Proliferação celular
Inibe diferenciação celular
Integrina
MEC
Desligamento
Citoesqueleto
GNRP
ras ou Rho
MAPK
ILK
Ap-1
Metaloproteases
FAK
Células-tronco
Totipotentes
podem originar qualquer tipo celular
Multipotentes
Podem originar alguns tipos celulares
Células progenitoras
célula específica
Medula óssea
Linhagem
Eritrocitária
Megacariocítica
Mieloblástica
Fígado
Células ovais
Progenitoras
de células biliares
de hepatócitos
Apresentam plasticidade em relação não só ao órgão que estão como também o organismo como um todo
Fatores de crescimento
derivado de plaquetas (PDGF)
Epidérmico (EGF)
de fibroblastos (FGF)
Transformantes (TGF)
TGF-alfa
mesmos receptores do EGF
TGF-beta
Inibe crescimento em céls. epiteliais
Prolifera céls. musculares lisas e fibroblastos
de colônias (CSF) >> de macrófagos e granulócitos
IL-2
IGF I e II
de hepatócitos (HGF), ou
scatter factor
(SF) ou
plasminogen related growth factor
(PRGF)
Importantes em vários tipos de câncer
do endotélio vascular (VEGF)
Proteínas Wnt
Receptor =
frizzled
Proteínas
hedgehog
Resecptores =
pathced
e
smoothned
Receptores
Transmembranosos
ras
/GDP
ras
/GTP (ativada)
ras
/GDP
GDP
Ativação de proteínas
cinases ou fosfatases
Ativação de fatores de transcrição
MAPK (JNK e ERK) ou CREB ou p90
raf
ou PI-3K ou PKA ou PKG
GNRP
Associados à protína G (GPCR)
Unid alfa, beta
e gama + GDP
alfa+GTP
ativa Adenilato ciclase
AMPc
Classificação
Diferenciação
Metaplasia
Irritação prolongada
calor
química
agressões mecânicas
inflamação crônica
Crescimento e
diferenciação
Displasia
alteração do crescimento e da diferenciação com redução ou perda da diferenciação celular
epitélio
neoplasia intra-epitelial cervical (NIC)
neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV)
neoplasia intra-epitelial da próstata (PIN)
mucosa
brônquios
lesões pré-cancerosas
hiperplasias
pólipos adenomatosos do intestino grosso (adenoma viloso)
fígado cirrótico
do endoométrio
gástrica
colo uterino
Atipias
poliploidia
aneuploidia
cariomegalia
Neoplasia
Taxa de divisão
Hiperplasia
Fisiológica
compoensadoras
rim após perda do outro rim
fígado após hepatectomia parcial ou lesão
geralmente coexiste hipertrofia
por estimulação hormonal
útero durante a gravidez
mamas na puberdade ou lactação
Patológica
hiperestimulação hormonal
glândulas alvo
mamas e endométrio
Hipófise
inflamação crônica
pele e mucosas
excesso de fatores de crescimento
Hipoplasia
Fisiológica
gônadas no climatério
senilidade
involução do timo
Patológica
órgãos linfoides na AIDS ou por uso de corticoides
anemia aplásica (ou hipoplásica
por agentes tóxicos
infecção
Outros
Agenesia
órgão ou parte dele que não se forma
Distrofia
doênças degenerativas sistêmicas
Ectopia ou Heteropia
tecido normal fora de localização
Hamartias
crescimento focal de determinado tecido de um órgão
Coristia
tecido normal de um órgão cresce em locais onde normalmente não é encontrado
Volume
Hipertrofia
Fisiológica
útero gravídico
Por estímulo
musculatura esquelética
musculatura lisa de órgãos ocos (osbtrução)
miocárdio
Neurônios
Hepatócitos
Pode ocorrer multiplicação de células e poliploidia
Hipotrofia
Fisiológica
Senilidade
Patológica
obstrução vascular
substâncias tóxicas
compressão
redução de hormônios
desuso
perda de inervação
inanição
inflamalões crônicas
Neoplasias
Classificação
POR
origem
comportamento clínico
Benigas
características
Crescimento lento
expansivo
atipias celulares e estruturais mais discretas
apresentam delimitação
Nutrição acompanha
não disseminam
Comprometimentos
Compressão de estruturas próximas
Produção de certas substâncias em esxcesso
Malignas
Alta taxa de crescimento
infiltrativo
Atipias celulares e estruturais frequentes
Nutrição não acompanha >> necrose e degeneração
não bem delimitadas
disseminam
apresentam efeitos locais e sistêmicos
aspectos microscópicos
Nomeclatura
sarcoma
neoplasia maligna mesenquimal
sufixo = indica tumor maligno de certo tecido
blastoma
sinônimo de neoplasia
sufixo = tumor com características embrionárias
carcinoma
tumor maligno de epitélio de revestimento
sufixo = indica malignidade
teratoma
tumores de células toti- ou multipotentes
-oma
neoplasia benigna ou maligna
Morfologia
Macro
Tumores císticos
Tumores sólidos
Vegetante
massa de crescimento exofílico
tumores em superfícies
formas: poliposo, papilomatoso ou em couve-flor
Infiltrativo
Cirroso
muito estroma (câncer de mama)
infiltração no órgão (espessamento > deformação)
Anular
acomete o perímetro de órgão oco
Geralmente malignos
Nodular
forma esférica
característico de tumores benignos
tumores em orgãos compactos (fígado, pulmões e rins)
Podem apresentar capsula
Ulcerado
Ulceração precoce
cratera com bordas endurecidas
Pode ser ulcerovegetante
Geralmente malignos
Tumores malignos
sangramento e necrose
Micro
Células
hipercelularidade
pleomorfismo = perda da diferenciação celular
figuras de mitose
anaplasia = atipia acentuada
aumento da relação núcleo/citoplasma
Estroma
tecido conjuntivo
vasos
Células Neoplásicas
Motilidade
Perda da adesão
desenvolvimento e modificação do citoesqueleto
Angiogênese
Crescimento autônomo
Capacidade de originar metástases
Menor adesividade
irregularidades de membrana
diminuição de estruturas e moléculas juncionais (e.g. caderinas) e fibronectina e ácido siálico
diminuição de cálcio++ e aumento de eletronegatividade da face externa da membrana
alteração do glicocálice
Funções
perda da função, dependendo do grau de diferenciação
adenomas e carcinomas de cortex de supra renal com perda de mecanismo de feedback
produção ectópica de outros hormônios (ACTH, PTH, eritropoietina e etc)
Bioquímica
Enzimas embrionárias
maior captação de aminoácidos
alta atividade glicolítica (glicólise)
suportam melhor a hipóxia
Comportamento
in vitro
Alterações de forma
menor aderência ao frasco
forma arredondada
Diminuição das necessidades de soro
menor necessidade de fatores de crescimento
Perda da inibição por contato
Independência de ancoragem
Crescem em meio gelatinoso
Imortalidade
maior atividade da telomerase
reconstroi os telômeros
Maior replicabilidade e tempo de vida
Disseminação
Metástase
Via
Sanguínea
Outras vias
Linfática
Morfologia
Clínica
Crescimento
Índice de marcação
Tempo de duplicação
Fração de crescimento
Efeitos
Locais
Sistêmicos
Produção de hormônios
Caquexia
Síndrome Paraneoplásica
Alterações hematológicas
Manifestações neuromusculares
Manifestações endócrinas
Outras manifestações
Estadiamento
Outros parametros
Clínica
Aspectos morfológicos
Aspectos Imunitários
Mecanismos imunitários
Mecanismos de evasão
Vigilância imunológica
Imunoterapia
Antígenos tumorais
Carcinogênese
Microambiente tecidual
Células-tronco do tumor
Têm quiescência
Origem de metástases e recidivas
Origem das linhagens tumorais
Estroma
Pode ser permissivo a neoplasia
Ambiente de trocas com as células tumorais
Inflamação crônica está relacionada com neoplasia
Etiopatogenia
Fatores ambientais
Infecções
Radiação
Alcoolismo
Alguns produtos químicos
Alimentos processados e ricos em gordura
Obesidade
Resistência insulínica + aumento de IGF-1
Aumento de hormônios esteroides
Inflamação crônica
Tabagismo
Fatores genéticos
APOBEC
BRCA
mutações
Genes
Protooncogenes
Proteínas ligadoras de GTP
gene da RAS >> proteína RAS que ativa MAPK
Proteínas citoplasmáticas com atividade cinásica
gene ABL >> proteína ABL
ALK
Receptores de fatores de crescimento
ERBB1 >> EGFR
ERBB2 >> HER2
Ciclinas, CDK
Fatores de crescimento
gene SIS >>cadeia beta do PDGF
Proteínas nucleares
MYC
Ativação de genes de proliferação celular
efeito oncogênico = maior expressão de MYC
complexo MYC-MAX >> estimular expressão de genes da multiplicação celular
modificação da estrutura da cromatina
recrutamento de RNA polimerase II
induzir apoptose
desregulação da MYC + perda ou mutação de p53 = aumento do crescimento - apoptose
MYB, FOS e JUN
Ativação
Translocação
mudança de posição de genes
MYC (crom. 8) + promotor de genes para imunoglobulinas (crom. 14) >>
linfoma de Burkitt
ABL (crom. 9) + BCR (crom. 22) ou
cromossomo Philadelphia
>>
leucemia mieloide
Amplificação gênica
duplicação repetitiva de um gene
neuroblastomas
>> amplificação do MYC
CA de mama
>> amplificação de ERBB2
Mutação por inserção
Inserção de DNA viral >> inativa genes ou aumenta a expressão
Superexpressão gênica
justposição de um promotor
hiperexpressão de ERBB2 >> aumento de EGF
Mutação puntiforme
Troca de um aminoácido
Mutação da RAS >> não inativação pela GAP
Supressores de Tumor
Gene TP53
p53
p53/MDM2
p53 fosforilada
(fator de transcrição)
p21, p27 e p57
CDK
1 more item...
Caso não reparação
Senescência
Apoptose (gene BAX)
Outras ações
ativação de miRNAs
1 more item...
Reduz expressão de
1 more item...
MDM2
p53 sai do núcleo
p53 é ubitiquinada
e degradada
Mutações
mudança de sentido
ou
missense
troca de aminoácido
mais frequente (80%)
Proteína anormal e estável
Deleções no gene
ou síntese truncada
sem acúmulo de proteína
Perda
deleção ou mutação do gene
hiperexpressão de MDM2
ligação com oncoproteínas
Outros
gene APC
APC ajuda na degradação da beta-catenina
associado a tumores colônicos
DCC
associado a 70% dos carcinomas colorretais
loco INK4/ARF
p16/INK4A
inibe complexo CDK/ciclina D
p14/ARF
inibe MDM2, ativando p53
PTEN
fosfatase que atua sobre PI3K/AKT
WT-1
tumor de wilms
NF-1
neurofibromas >> neurofibrossarcomas
Gene RB
pRB
hiperfosforilada
E2F livre
Ativa transcriçãom de genes mitogênicos
hipofosforilada
E2F/pRB
Freia a divisão celular
Tempo para reparação do DNA
Mutação
alteração da ligação
entre pRB e E2F
hereditária
adquirida
Ligação com
proteínas virais
Reparo do DNA
Família UVDR
reparo pós radiação UV
relacionados com xeroderma pigmentoso
BRCA-1 e 2
reparo por lesão de raios ionizantes
Associados com CA de mama
Família MMR
atuam no reparo de
pareamento errado do DNA
Apoptose
BCL-2
antiapoptótico
BAX
Pró-apoptótico
Epigenética
Hipermetilação
Ex.: BRCA-1 no CA de mama
e MLH1 no CA colorretal
Hipometilação
Instabilidade cromossômica
depressão de genes da divisão celular
superexpressão de genes antiapoptóticos
Micro RNA
impedem a tradução de genes
oncogenes
supressores de tumor
Vias
Por Agentes Externos
Química
Nitrosaminas
Aflatoxinas
Alquilantes
Asbesto
Azocompostos
Cloreto de vinil
Aminas aromáticas
Carcinógenos inorgânicos
Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos
Radiação
Ultravioleta
Ionizante
Agentes Biológicos
Vírus
de RNA
de DNA
Outros
Síndromes Hereditárias
Etapas
Iniciação
Promoção
Progressão
Epidemiologia
inibição
Gera
Fatores de crescimento
Ciclina D + Cdk4
Ciclina D + Cdk6
pRb hiperfosforilada
Libera E2F
Ciclina A + Cdk2
Ciclina B + Cdk1
GTP
GAP
GSK
APC
Axina
Wnt
dishlved
Inibe
Lesão
entra no núcleo
MDM2
Oncogenes
Cooperação
Necessidade de mais de um oncogene para formação de uma neoplasia