Pode ocorrer quando o paciente é tratado simultaneamente com 2 ou mais agentes que aumentam as concentrações de serotonina. O ISRS é um antidepressivo tricíclico, por exemplo, tem a chance de ter as concentrações de serotonina aumentadas no organismo e isso pode levar á morte súbita (taquicardíaca, elevação da pressão arterial, elevação da temperatura, agitação, tremor, midríase e clônus ocular aumentado)