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Analgetika (Opioidanalgetika (AM (Fentanyl (Derivat des Pethidins,…

- - - - Morphin (typischer Morphinrezeptor)
        
        Analgesie +++
        
        Eurphorie +++
        
        Dysphorie -
        
        Sedierung ++
        
        Atmungshemmung +++
        
        Hemmung GIT ++
    - - Vas deferens (Samenleiter der Maus, besitzt spezifische Bindungsstellen für Enkephaline)
        
        Analgesie +
        
        Eurphorie -
        
        Dysphorie -
        
        Sedierung -
        
        Atmungshemmung ++
        
        Hemmung GIT ++
    - - Ketocyclazocin (synthetisches Morphinderivat mit Benzomorphanstruktur)
        
        Analgesie ++
        
        Eurphorie -
        
        Dysphorie +++
        
        Sedierung ++
        
        Atmungshemmung -
        
        Hemmung GIT +
  - - - BV(oral): 15-50% (oral: 3x höhere Dosis als parenteral)
      - Wirkeintritt nach 20-30 Min, Dauer 4h (bei Retard: Verzögerung und Wirkungsverlängerung)
      - Morphin liegt im Körper zu 80% ionisiert vor -> langsame Permeation durch BHS + Substrat vom P-Glykoprotein
      - Metabolisierung in Leber: Glucoronidierung an phen. OH (3) und alkohol. OH (6) + Demethylierung am N
        
        M3G: inaktiv
        
        M6G: opioid aktiv (Elimination über Niere)
    - - durch Veretherung der phen. OH-Gruppe -> geringe Affinität zu µ-Opioid-Rezeptor (10% der Wirkstärke von Morphin)
      - Metabolisierung: Durch CYP2D6 Umwandlung in Morphin
    - - durch hohe Lipophilie -> Überwindung der BHS (i.v. -> Kick)
      - Metabolisierung (ZNS): zu 3-Monoacetylmorphin (3MAM) + 6MAM (aktiv) -> beide zu Morphin hydrolysiert (M und 6MAM (!!!) für Heroinwirkung verantwortlich)
    - - wie Codein: Prodrug
      - Metabolisierung durch CYP2D6 zu Dihydromorphon (analgetisch 1,5 mal höher als Codein)
    - - 7,5x stärkere Wirkung als Morphin
      - Metabolismus zu Morphin-3-Glucuronid (durch Ketogruppe in Pos. 6 keine Gluc. mgl.)
      - bei Nierenschäden -> keine Akkumulation von M6G -> keine UAWs
    - - 1,5x so wirksam wie Morphin
      - Oxycodon ist selbst aktiver Metabolit
      - durch höheren Missbrauch -> Oxy+Naloxon (Antagonist)
    - - 3-4x wirksamer als Morphin
      - andere PK als Morphin (Anreicherung in Organen, langsamer Wirkeintritt und lange Wirkdauer -> gut bei Entzug)
      - große Varianz zw biliärer und renaler Elimination (eliminationszeit 8-75h)
      - hohe Dosen von Levomethadon -> hohe Inzidenz von Kammertachykardien
    - - Strukturverwandt Methadon
      - nur i.v., postop. Analgesie
      - Wirkdauer: 6h
      - 70% der Stärke von Morphin
    - - 20% der Stärke von Morphin
      - orale BV 50%
      - Verstoffwechselung (Demehtylierung) zu aktivem Norpethidin (schwächere Analgesie, stärkere Spasmolyse) -> Norpethidinsäure -> renale Elimination
      - schnelle Kumulation -> nur bei akutem Schmerz
    - - Derivat des Pethidins
      - chronischer Schmerz
      - 100x stärker als Morphin
      - parenteral (Wirkdauer 30-60min) oder transdermal (70-100h)
      - Metabolisierung über CYP3A4 zu Norfentanyl (inaktiv)
      - hohe Lipophilie -> Anreicherung in Muskel- und Fettgewebe
      - HWZ: 3-12h (i.v.), 17h (transd.)
    - - Fentanylderivat
      - 700-1000x stärker als Morphin
      - schneller Wirkeintritt (10s-5min), kürzere Eliminationszeit (2,5h als Fentanyl)
      - in Leber: aktiver Metabolit (Desmethylsufentanil), inaktiver Metabolit (Norfentanil)
    - - Prodrug -> in Leber zu Nortilidin
      - Kombination mit Naloxon
    - - 10% der Stärke des Morphins
      - Racemat
      - (-)-Enantiomer hemmt NA und Serotoninwiederaufnahme -> Mediatoren der deszendierenden Schmerzhemmung auf Rückenmarksebene
      - durch CYP2D6 -> O-Desmethyltramadol (wirksam)
    - - Derivat des Pethidins
      - 200fache Wirkung von Morphin
      - keine zentrale Wirkung
- - - - Überdehnung, Mangeldurchblutung oder Entzündung von Hohlorganen
    - - Tiefenschmerz
        
        Muskulatur, Knochen, Gelenke, Faszien
      - Oberflächenschmerz
  - - - sorgt für Reflexartige Reaktionen
    - - lange andauernder Schmerz oder periodisch auftretender Schmerz
      - Achtung: Schmerzgedächtnis (Sensitivität der Schmerzrezeptoren hoch, Abnahme der hemmenden Effekte niedrig)
  - - - Gewebe wird geschädigt (Verbrennung, Quetschung, Stechen)
    - - Ektope Impulsgeneration im peripheren afferenten Nervensystem nach traumatischen Schäden (Amputation), Herpes zoster, Stoffwechselerkrankungen, Vergiftungen
    - - abormales Verarbeiten von Schmerzen im ZNS, Schmerzen ohne organische Ursache
    - - Immunzellen setzen Entzündungsmediatoren frei, dadurch dauerhafte Stimulation der Nozizeptoren (Empfindlichkeit hoch, Ausbildung neuer, "stiller" Nozizeptoren)
- - - - Acetylsalicylsäure
        
        irreversible Hemmung der COX durch Acetylierung des Serinbausteins
        
        PK
        
        Resorption im Magen (BV 70%)
        
        HWZ: analgetische Dosierung 3-6h; Überdosierung >30h (Sättigung der Metabolisierungsenzyme)
        
        Elimination: renal
        
        UAW
        
        GIT-Störungen (Nausea, Emesis, Sodbrennen
        
        MAgen- oder Darmulzera
        
        "Aspirin-Asthma" -> Durch COX-Hemmung -> vermehrt Arachidonsäure durch Lipoxygenase zu Leukotrienen -> Bronchokonstriktion
        
        bei Kindern mit Virusinfektion: Gefahr des Reye-Syndroms (Encephalopathie mit Erbrechen, Fieber, Verfettung der Leber, Benommenheit, Koma), 25% letal
        
        bei SS: im letzten Trimenon kontraindiziert (Prostaglandine halten Ductus botallii offen, es droht ein vorzeitiger Verschluss)
        
        antiurikosurischer Effekt (Salicylsäure konkurriert mit Harnsäure um gleichen Transporter) bei analgetischer Dosierung; bei hoher (antirheumatischer) Dosierung -> Hemmung der Harnsäureabsorption -> urikosurischer Effekt
      - 2-Arylpropionsäurederivate
        
        Naproxen
        
        Ibuprofen
        
        reversible Hemmung der COX, konkurriert mit Arachidonsäure um aktives Zentrum
        
        nur S(+)-Enantiomer ist wirksam, R(-)-Enantiomer wird in erheblichem Maße in S(+)-Form umgewandelt
        
        PK
        
        Resorption im Dünndarm -> Wirkung tritt verzögert ein
        
        BV 80-100%
        
        renale Elimination
        
        UAW
        
        GIT-Störungen
        
        bei Ulcus: kontraindiziert
      - Diclofenac
        
        stärker analgetische Wirkung als ASS der Ibuprofen
        
        parenteral bei Nierenkoliken
        
        PK
        
        Resorption vor allem im Dünndarm
        
        unterliegt starkem First-Pass-Effekt -> BV: 30-80%
        
        Metabolismus in der Leber (Glucoronidierung, Sulfatierung) -> Metaboliten werden renal und biliär ausgeschieden
        
        UAW
        
        ähnlich ASS
        
        bei chronischer Gabe: GIT-Störungen stärker, Transaminasen erhöht
  - - - Pyrazinolone
        
        Metamizol
        
        am stärksten wirksam
        
        spasmolytisch -> auch bei Koliken indiziert
        
        Wirkung im periaquäduktalen Grau (ZNS)
        
        Hemmung von ATP-abhängigen Kaliumkanälen + verminderter Calciumeinstrom in glatte Muskelzellen -> wsl spasmolytische Komponente
        
        PK
        
        im Lumen des Magen-Darm-Traktes: nichtenzymatische Spaltung zu wirksamem Metaboliten 4-Methylaminophenazon (-> hepatische Oxidation zu 4-Formylaminoantipyrin -> CYP-abhängige Demethylierung zu 4-Aminoantipyrin -> Acetylierung zu 4-Acetylaminoantipyrin->) renale Ausscheidung
        
        HWZ: 15min
        
        strenge Indikationsstellung!!!
        
        Prodrug -> wird zu 4-Methylaminophenazon und 4-Aminophenazon
        
        UAW
        
        Schock
        
        Anaphylaxie mit Bronchokonstriktion und Hypotonie
        
        bei zu schneller i.v.-Gabe der hyperosmolaren Lösung (50%ig) -> tödlicher Schock
        
        Agranulozytose
        
        Antikörperbildung gegen pyrazolonbindende Granulozyten
        
        einwöchige Behandlung führt wsl in 1:1Mio Fällen zur Agranulozytose
        
        Phenazon
        
        weniger UAW als Metamizol
        
        genaue Wirkung nicht bekannt
        
        Propyphenazon
        
        weniger UAW als Metamizol
        
        genaue Wirkung nicht bekannt
      - Paracetamol
        
        weniger UAWs als ASS
        
        Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt
        
        nach Desacetylierung durch die Fettsäureamidhydrolase (FAAH) zu N-(4-Hydroxyphenyl)-arachidonoylamid (AM404) metabolisiert = COX-Inhibitor, ein potenter Aktivator von Vanilloid-Rezeptorsubtyp 1 (TRPV1) und ein Inhibitor der zellulären Anandamidaufnahme durch Hemmung des Anandamid-Membrantransporters (AMT)
        
        wsl Effekt auf den TRPA1-Kanal von Rückenmarksneuronen (zentraler chemischer Nozizeptor)
        
        Antipyrese durch COX2-Hemmung im ZNS
        
        nicht antiphlogistisch, da wsl nicht genügende Anreicherung vom AM im entzündeten Gewebe
        
        Prodrug
        
        PK
        
        BV 65-90%
        
        vollständige Metabolisierung in Leber (Sulfate, Glucuronide)
        
        bei normaler Dosierung: in geringem Maße Oxidation durch Cytochrom-P450 zu reaktivem Metabolit (N-Acetyl-p-benzochinon)
        
        -> Inaktivierung durch Glutathion -> Verstoffwechslung zu Mercaptursäure -> renale Ausscheidung
        
        -> bei Überdosierung (Glutathion erschöpft) -> Reaktion mit Leberzellproteinen -> Leberzellnekrose
        
        UAW
        
        Leberschädigung bei Überdosierung
        
        Antidot: ACC (SH-Gruppe ersetzt Funktion des Glutathion), innerhalb von 8-10h am effektivsten
  - - - Flupirtin
        
        mittelstark wirkendes Analgetikum mit muskelrelaxierenden Eigenschaften
        
        spinaler Angriffspunkt -> Hemmung der Weiterleitung aufsteigender Impulse (Aktivierung einwärtsgerichteter K-Kanäle(GIRK), dadurch Stabilisierung des Ruhemembranpotentials -> indirekte Hemmung NMDA-Rezeptoren
      - Ketamin
        
        Kanalblocker (Antagonismus) des NMDA-Rezeptors
      - Capsaicin
        
        öffnet den TRPV1-Kanal (Vanilloid-Rezeptor) -> Freisetzung von Substanz P (hitzeartiges Brennen) -> Desensibilisierung des Rezeptors
      - Conotoxin
        
        hochselektiver Hemmstoff präsynaptischer N-Typ-Ca-Kanäle