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Endocrine Pharmacology 糖尿病 (Endocrine system (Endocrine hyper- and…
Endocrine Pharmacology
糖尿病
Endocrine system
荷爾蒙疾病可區分為兩大類:
(1)太多：腫瘤、增生的組織分泌
(2)不足：內分泌組織被破壞
常見：
(1)貓的甲狀腺亢進(hyperthyroidism)
(2)狗的腎上腺素亢進(hyperadrenocorticism / cushing disease)
Endocrine hyper- and hypofunction
主因是分泌不平衡，很多可能是致命的
可能是(1) 本身腺體有缺陷、(2) 調控部分存在缺陷
(如甲狀腺素的分泌:下視丘→TRH→腦下垂體→TSH,那甲狀腺疾病就可能是甲狀腺本身有問題,或者是支配它的上游出了問題)
Treating endocrine system disease
分泌過多：
(1)外科 (移除腫瘤或增生組織➜可能就治癒了)
(2)放射線治療(只有類似甲狀腺、以放射碘破壞過度產生的甲狀腺素)
(3)給一些藥去阻斷該荷爾蒙
分泌不足：
補足缺乏的荷爾蒙
類固醇及甲狀腺素可以口服給予、胰島素(蛋白質不可口服)
Drugs Influencing Glucose Metabolism
Introduction
糖尿病被認為是個會使人虛弱(debilitating)的疾病
特點:
(1) 尿甜
(2) 渴(polydipsia) ：glucose含量高,排除到尿裡,➜glucose是有效osmole，所以會把水拉進去,使液體排得比較多
(3) 酮酸中毒(ketoacidosis)：因無法有效利用糖，轉而消耗脂肪產生銅酸、滲透壓上升、昏迷、死亡
很難調控血糖,容易太高或太低
Prevalence of diabetes in pets
糖尿病好發率：自發性糖尿病在許多物種都有過報導,是一個會導致人類死亡的主要原因
在動物,常發生在狗和貓,發病率約為0.5–1%
在經濟動物少見→因糖尿病是個慢性疾病，經濟動物還沒老就死了
Pathogenesis of diabetes mellitus (DM)
糖尿病的致病機轉可以分為兩型:
type 1 DM
(insulin-dependent DM):由於自體免疫破壞胰臟的β cells
某一些貓、
所有的狗(不管胖瘦狗)
都是第一型糖尿病
需要胰島素的治療→要降低血糖唯一需要的荷爾蒙是胰島素,因為β cells被破壞了所以胰島素不足,沒有辦法把血糖帶到組織器官裡面,所以組織器官永遠是飢餓的狀態,可是血糖永遠留在血管裡面,產生病變
人：大概95%以上都是第二型糖尿病,其餘都是第一型
貓和人類似,胖貓大概都是第二型
胰島素完全缺乏
type 2 DM
(non-insulin dependent DM)(病因不明)
可能是胰島素的分泌不夠,或者胰島素利用不當
常常看到患有type2的貓，胰島會有類澱粉沈著
貓常患有第二型糖尿病,也常需要胰島素的治療
被認為貓得第二型逐漸比第一型多
胰島素利用不當
Diagnosis
需要看是不是複雜的
不複雜的:多尿/多渴/多吃,但是體重流失
複雜的(酮酸中毒):厭食/精神沈鬱/嘔吐/下痢,偶爾看到貓有平躺的姿勢(因為貓的糖尿病最後很容易讓牠的神經受損),狗有白內障(→會傷害到眼睛)
如何確診:有高血糖,同時有糖尿
Treatment
治療糖尿病的幾個目標:
(1) 重建血糖到正常,便可消除一些臨床症狀如多喝/多吃/多渴
(2) 預防併發症的產生,避免給太多低血糖
持續性高血糖會導致β cells的破壞(指type2),讓糖尿病更惡化(glucose toxicity)
除了適當的飲食之外,貓有兩種治療糖尿病的方法:
(1) 胰島素治療(即使是type2)
(2) 口服降血糖用藥
在狗的糖尿病治療:一般都是胰島素治療(all幾乎都是type1)
Insulin
胰島:
(1) β cells→分泌胰島素(β cells約佔胰島的60-80%)
(2) α cells→分泌glucagon
(3) δ cells→分泌somatostatin
前胰島素原(preproinsulin)→在內質網被切割→胰島素原(proinsulin)，由A、B鏈和連接peptide組成的大型peptide，經水解,去除四種基本氨基酸和連接peptide→胰島素
這使得分子量從9000(胰島素原)降低到6000(胰島素)和3000(C-peptide)
這種轉化發生在胰島素原被運輸到高基氏體後不久,在那裡它被包裝成分泌顆粒,因此,這些顆粒含有等量的胰島素和C peptide Insulin
胰島素氨基酸序列在物種之間的變化不大，人胰島素與豬=狗和兔胰島素的區別在於單一氨基酸(狗的糖尿病可以用人的藥)
牛胰島素與人胰島素有三個氨基酸差異,與貓胰島素有一個氨基酸區別
物種間的胰島素常發生交叉反應
抗胰島素血清一般與異種的胰島素
原
發生交叉反應,而C -peptide對胰島素抗血清無免疫反應
Secretion of insulin
β cell分泌胰島素：胞吐作用
胰島素分泌主要由葡萄糖調節,但也受其他刺激、激素和神經傳遞物的調節
1. 葡萄糖增加→刺激ATP-dependent K channels關閉(鉀離子出不去)→β cell去極化→鈣通過voltage-gated calcium channels流入胞質液(cytosol)→胞質液中鈣增加→觸發了胰島素的脈衝分泌
在1型糖尿病和2型糖尿病中,胰島功能和胰島素分泌都是異常的
在這兩種類型中,β -cell質量的喪失都會發生,這兩種糖尿病之間的根本區別在於導致β -cell功能障礙的
病因
和
嚴重程度
,而不是它的存在或缺乏
β -cell數量的減少或功能的降低在2型糖尿病的發病機制中起著重要的作用,這是一個有爭議的問題;這兩者似乎是一起發生的,而且是緊密相關的
胰島素阻抗是2型糖尿病的一個重要的伴隨因素,是導致人和貓肥胖的重要因子,增加了β -cell的壓力
在人認為,肥胖的時候,
脂肪細胞會分泌adipokines
,導致胰島素阻抗,使胰島素作用下降,從而引起糖尿病;在貓也被認為胰島素阻抗是個重要的附加因素,可是在貓認為單純只有胰島素阻抗不足以引起糖尿病
為什麼胖狗不會得第二型糖尿病?胖狗的adipokines(脂肪激素)和人跟貓分泌得不一樣
Mechanism of action
胰島素是最有效的生理合成代謝劑
胰島素：促進細胞對葡萄糖的攝取和代謝以及促進glycogen、蛋白質和脂肪的合成
作用機制：是由於serine 和 threonine 殘基上的target proteins的磷酸化或去磷酸化所致;
❶ 有絲分裂反應的調解涉及mitogen-activated protein(MAP) kinase 路徑
❷ 胰島素代謝反應,如葡萄糖轉運,則涉及
phosphatidyl-inositol-3(PI3)-kinase
，將葡萄糖涉入細胞利用
細胞內胰島素的作用是血糖降解,讓血糖從血液裡面進入細胞,被細胞所利用就要透過PI-3K這個路徑
Metabolism
特異的胰島素降解酶：IDE、胰島素酶、胰島素特異性蛋白酶
胰島素降解活性主要存在於所有組織中,肝、腎、肌肉、腦、fibroblast和RBC中也有高活性
酶似乎主要分布在
細胞質
中,但在其他subcellular compartments中也能找到
細胞膜也含有這種酶,一些胰島素和細胞膜上受體結合後被降解,而一些胰島素被完整地從受體釋放出來,有些跟著受體被內化,然後在endosome啟動酵素
降解在endosomes中啓動,通過這個過程,胰島素的降解是快速的
insulin Preparations and Properties
胰島素制劑的生物活性：指胰島素降低血糖濃度的能力
所有用於人類的胰島素制劑都是由重組基因組成的,或者含有人胰島素的確切氨基酸序列,或者含有其突變，使藥物有芬長效、短效
常用於人體的胰島素：lispro、glulisine、 aspart 可以靜脈注射
獸醫批准使用的胰島素有兩種：
(1)
ProZn
是一種人類重組的
protamine zinc insulin
：貓
(2)
Vetsulin
是一種
pork zinc insulin
,目前是美國市場上唯一種動物源性胰島素：貓、狗
狗貓一般都用40U;人用100U
胰島素需要注射才能有效治療糖尿病,短效：IV/IM/SC；中、長效：皮下，注射部位：體幹的側邊
室溫下：保質期為28天;如果冷藏,未打開的瓶子將持續到瓶的有效期
胰島素制劑可分為快速作用、中效作用和長效作用
短效
→起效快(15~30 min),持續時間短
酮酸中毒
的都要給快速作用的藥
藥
aspart
aspart目前還沒有關於在寵物中使用的臨床報告
aspart在人體內的藥代動力學與常規胰島素的藥代動力學相似,血漿半衰期為11分鐘,常規胰島素為12分鐘
在皮下注射，兩個胰島素之間也沒有什麼差別。然而，兩者的血漿濃度都有很大的個體差異
常規胰島素制劑
lispro
lispro：治療酮酸中毒的狗
短效都是用來治療複雜型糖尿病，如(酮酸中毒)(比較緊急的,打SC吸收慢,一般都用IV/IM)
老師講很多次!!!!!
長效
→起效時間和作用時間較長
藥
glargine
Glargine 、 detemir廣泛應用於糖尿病貓和狗,雖然被標記為「長效」胰島素制劑,但它們通常需要每日兩次才能達到有效的葡萄糖控制
為什麼要一天兩次?
正常人的話吃了一餐之後血糖會下降,有糖尿病的人本來血糖就高,血糖上升之後就不容易下降;雖然製劑是長效的,但onset時間慢,假設血糖慢慢降下來的時候,吃完東⻄又會再上升,所以為了把血糖曲線控制在一定範圍內(不希望有飆高的可能性),一天打兩次比較保險
Glargine,一種長效胰島素制劑,也用於治療貓酮症酸中毒,並以IM/SC 給予;因為Glargine的持續時間很長;比較沒有辦法達到快速降低血糖的效果
detemir
Glargine 、 detemir：常用於狗、貓，每日兩次才能達到有效的葡萄糖控制
與其他胰島素制劑相比,Detemir的用量一般較少
protamine zinc
pork zinc insulin制劑
neutral protamine Hagedorn(NPH)
一般長效都是給飼主都回家用的
除了Detemir和glargine，一些中效和長效胰島素制劑是懸浮劑,需要在給藥前輕輕混合,如果是 pork zinc insulin,建議在第一次使用前先用力搖動
Therapeutic Uses of insulin
通常,可以區分兩種廣泛的形式：簡單的糖尿病和複雜的糖尿病,複雜的糖尿病患者是不能跟食物一起口服,如嘔吐酮症酸中毒患者或昏迷高滲透壓患者
在貓身上,治療方案是有爭議的
一些臨床醫生建議將血糖濃度保持在正常至輕度高血糖狀態,類似於推薦用於糖尿病犬的血糖濃度;也就是說,血糖應該維持在5到15 mmol/l之間(90~270 mg/dl),每天的最低點應該在90 mg/dl到160 mg/dl之間,避免低血糖的危險
其他人提出了一種比人類更嚴格的胰島素治療方案,並主張將糖尿病貓體內的葡萄糖濃度控制在2.8至5.5mmol/l之間(50至100 mg/dl),這是貓可能經歷生化和臨床如低血糖的範圍。
快速作用的胰島素制劑用於複雜糖尿病患者。
這些動物可以用低劑量、恆速的胰島素輸注或IM給予常規胰島素或lispro胰島素,在需要時使用0.1單位/千克來維持血糖濃度在200mg/dl左右
胰島素作用會干擾鉀離子，所以要補鉀
不能、吃會嘔吐的是用短效的
(不能吃、會脫水、要補輸液、又怕牠會低血糖所以不能只給胰島素,還是要給牠一些能量,所以才給葡萄糖)
胰島素中效和長效制劑用於糖尿病患者,使他們能夠在不嘔吐的情況下吃和喝
大多數動物需要每天兩次胰島素注射才能得到良好的控制,而不管所謂的中效或長效胰島素制劑都需要每天兩次的胰島素給藥才會控制得比較好
在嘗試調整胰島素的時間和劑量或餵食時間之前,要維持治療方案幾天,飲食和胰島素的給予要互相配合,避免導致低血糖
動物可能需要幾個星期才能對某種制劑表現出一致的反應
Adverse Effects of insulin
胰島素過量可能導致急性低血糖,特別是在食物攝入不足的情況下
身體本身通過釋放胰島素拮抗激素(主要是catecholamines, glucagon, glucocorticoids, and growth hormone)來對抗低血糖。這經常導致低血糖引起的高血糖,所謂的Somogyi rebound
Oral Hypoglycemic Agents口服降血糖用藥
要知道作用機制,寵物常用有哪幾種
讓胰島素分泌還是讓胰島素代謝增加?一定考
• Sulfonylureas
事實上,Sulfonylureas直到最近才成為治療人類2型糖尿病的主要治療藥物
Mechanism of action
正常胰島素分泌依賴於β cells 的ATP-dependent potassium channel
當β cells中葡萄糖濃度升高時,ATP生成,關閉鉀離子通道,導致細胞去極化
鈣離子從細胞外跑到細胞內,刺激胰島素分泌,
sulfonylurea會關閉ATP-dependent K channel,導致胰島素分泌
正常情況：血糖↑→ATP↑→鉀離子通道關閉(出不去)→鈣進→分泌胰島素
作用機制:
告訴beta cell再去分泌胰島素來降低血糖
代謝
Glipizide給予通常口服
人：sulfonylureas口易吸收,並與蛋白質結合
Glipizide半衰期約為2-4小時,但其降血糖作用可能持續24小時
肝臟中代謝,其不活化的代謝物在尿液中排出。腎功能不全或肝功能不全患者不應使用sulfonylureas
Glipizide與其他藥物交叉反應,其有效性可能增加(如與H2拮抗劑、抗凝血劑、磺胺類、水楊酸鹽)或減少
(例如thyroid medication, phenothiazines,corticosteroids, beta blockers)
健康貓口服後，作用時間快，馬上釋放胰島素
胰島素峰值在15分鐘後達到,60分鐘後再次達到base-line concentrations
glipizide(GlucotrolR; Pfizer)
大概是獸醫臨床上唯一常用的降血糖用藥(其他都廢話的意思)
臨床用途
Glipizide可有效治療貓，bid
為了使Glipizide有效,β cells要有分泌胰島素的能力(不能用在第一型糖尿病)→Glipizide是
促進胰島素分泌
對於β cell仍可作用但胰島素分泌率不足，可能效果沒那麼好
Glipizide會加速貓胰島的類澱粉沈著，實際上可能是有害的,
副作用
低血糖(胰島素分泌過多)是sulfonylureas在人類中最常見的副作用;少有危害生命情況
貓：嘔吐、低血糖、黃疸和alanine aminotransferase(ALT)升高
當藥物停用或用量減少時,這些副作用都是可逆的
其他在人類身上看到的副作用包括：增加心血管死亡率,胃腸紊亂,過敏皮膚反應和血液學改變
• Metformin
Metformin，口服，主要治療人的第2型糖尿病(人臨床常用，安全)
機制：Metformin主要通過降低肝臟葡萄糖輸出量和改善周邊對胰島素敏感性(增加葡萄糖的利用)而降低血糖濃度,而不影響胰島素分泌
在治療劑量下它不會引起低血糖
雖然Metformin在貓的藥動學與人的藥代動力學相似,但有關該藥物在臨床糖尿病患者中效力的數據卻很少
5隻糖尿病貓使用Metformin時,治療8周後只有1只出現有效的反應,3只沒有反應,1只貓意外死亡
由腎臟排出,不應用於嚴重腎功能障礙的貓
機制：Metformin主要通過降低肝臟葡萄糖輸出量和改善周邊對胰島素敏感性(增加葡萄糖的利用)而降低血糖濃度,而不影響胰島素分泌
• Thiazolidinediones
Thiazolidinediones(TZDS,又稱「glitazones」)是口服的胰島素增敏劑(insulin sensitizers)，用於治療人類2型糖尿病
TZDS是
peroxisome proliferator
可活化受體γ(PPARγ),它是屬於nuclear hormone receptor superfamily的轉錄因子
PPARγ在代謝、細胞分化和細胞生長中起著關鍵的調節作用,對脂肪細胞的發育、脂質的轉運和儲存、以及全身葡萄糖的生長都起著至關重要的作用
脂肪組織是TZDS來說主要作用部位。PPARγ在脂肪組織中較多(
最主要透過與脂肪細胞的PPARγ受體結合,因為促進脂質和脂肪酸的代謝
)
TZD治療脂肪細胞中已知的正調控蛋白，包括葡萄糖和脂肪酸轉運蛋白、fatty acid binding and sequestration proteins、代謝酶等
pioglitazone
在貓體內的藥代動力學有被評估
除了對血糖控制有好處外,TZDS還能讓beta cells有功能去分泌胰島素
臨床上,TZDs對於β cells功能的改善和保存的結果對於長期控制血糖和降低易感人群中糖尿病有風險
在大量impaired glucose tolerance (「前期糖尿病患者」)人群中,pioglitazone將轉化為糖尿病的風險降低到72%。
(雖然血糖大於126mg/bl才是糖尿病,現在如果血糖達到110的話會被稱為前期糖尿病,是可逆性的,如果真的到糖尿病才是難以治癒只能夠控制的
在thiazolidinedione化合物中
(1) troglitazone是第一個廣泛使用的化合物,有嚴重的肝毒性而停用
(2) rosiglitazone (Avandia)會使心血管不良事件的發生率增加,所以從市場下架
(3)
Pioglitazone是目前唯一可用於普通處方的TZD
口服後可迅速吸收,平均生物可用率為55%
IV給藥後的藥物分佈容積與其他物種相似,但與人類相比,清除量增加,半衰期減少
一項隨機的安慰劑對照研究表明,連續7周每天3毫克/千克給予pioglitazone可顯著改善肥胖貓的胰島素敏感性,降低triglyceride和膽固醇濃度→胰島素的增敏劑
pioglitazone對其他健康肥胖貓在常用劑量和持續時間下沒有明顯的不良影響
目前還沒有關於這種藥物對糖尿病貓或患有脂質異常的貓的療效的報道
最主要透過與脂肪細胞的PPARγ受體結合,促進脂質和脂肪酸的代謝
• Acarbose
Acarbose(PrecoseR,Bayer)是一種α-glucosidase inhibitors,為α-澱粉酶(amylase)抑制劑,澱粉酶主要是消化碳水化合物,以及將雙醣、寡醣代謝成葡萄糖
Acarbose延遲和減少餐後高血糖
它已應用於人類的糖尿病患者,與胰島素和口服降血糖藥合併使用,也可作為單獨治療
副作用：
腸胃道不適
，如胃腸紊亂,如腹瀉,脹氣,腹痛
acarbose在犬體內的藥代動力學:用acarbose治療時,少數糖尿病犬就不需要那麼多的胰島素來治療(acarbose和胰島素併用可降低胰島素的使用量)
它也被用於糖尿病貓,結合低碳水化合物飲食
一般我們吃進去的碳水化合物和寡醣類是需要透過alpha glucosidase 把其降解成葡萄糖才可以被我們腸道所吸收;
Acarbose就是抑制此酵素,使沒有辦法將碳水化合物、雙醣、寡醣降解成葡萄糖,令腸道無法吸收,所以就不會造成餐後的高血糖
抑制α-澱粉酶,使沒有辦法將碳水化合物、雙醣、寡醣降解成葡萄糖
• Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors
Sodium–glucose cotransporters(SGLTs)是一膜蛋白大家族,可以轉運葡萄糖等其他物質,通過小腸上皮和近端腎小管
兩型SGLTs在影響葡萄糖在腸道和腎臟中的轉運中起著重要作用:
❶ SGLT1:低容量、高親和力轉運體,主要表達於小腸和腎臟近曲小管遠端
❷ SGLT2:高容量、低親和力轉運體,主要分布於近端小管近端,主要負責大部分葡萄糖的重吸收
給這個抑制劑的話會讓葡萄糖從尿液裡面排除,無法重吸收,達到降血糖效果
它們可以單獨使用,但也可以與metformin或DPP-4抑制劑合併使用
用於治療2型糖尿病,導致尿中葡萄糖排出量增加,降低糖化血色素
不會造成低血糖風險,並有助於降低體重和血壓
因為血糖是一個有效的osmole,不要讓它重吸收,在尿液裡面糖分比較高的時候可以把水分排除,所以體重、血壓都會下
人類的副作用包括泌尿生殖系統感染和酮症酸中毒,儘管後者似乎很少見
尚未用在VM
人類市場上的SGLT2抑制劑：右邊三種
canagliflzin
empagliflzin
dapagliflzin
為膜蛋白抑制劑，抑制葡萄糖在尿液的重吸收,達到降血糖效果
• Glucagon-Like Peptide 1 and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)是一種腸泌素(incretin),在進食後增加胰島素分泌的內分泌物質
它還能抑制glucagon的釋放和胃排空
由於其穩定性差,不能用於治療
exenendin-4(Exenatide)
是從美洲毒蜥蜴的唾液中分離出來的一種合成peptide,已被證明能結合和活化人的GLP-1受體,目前已被用於治療2型糖尿病患者
在人中,每天在早晚飯前60分鐘內皮下注射兩次
一種
Exenatide緩釋制劑(BydureonR)
已於2012年被批准用於每週一次治療2型糖尿病
在一項unblinded的研究中,exenatide在糖尿病貓中添加glargine insulin的治療效果並不比用glargine placebo治療的貓明顯
由於GLP-1的半衰期很短,已有一種新的藥物-dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)抑制劑被開發出來了
Glucagon-Like Peptide 1and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors
作用機制:
讓GLP-1的濃度增加從而使胰島素的濃度增加
Sitagliptine(Januvia,Merck)是第一個被批准用於人類2型糖尿病患者的藥物
GLP-1的治療,包括DPP-4抑制劑,會導致胰腺炎和細胞的惡性轉化,從而增加患胰腺癌和甲狀腺癌的風險
沒有關於它們在糖尿病寵物中使用的報道
讓GLP-1的濃度增加從而使胰島素的濃度增加