Fármacos Colinérgicos e Anticolinergicos
Sistema Nervoso Autônomo
Parassimpático
Simpático
As fitas do parassimpático saem do neurônio da medula, então ocorre uma primeira sinapse. Nessa primeira sinapse é gerada a acetilcolina como neurotransmissor, e o receptor no qual ela interage é o nicotinico. Na sequência a fibra mais curta que vai enervar a musculatura lisa, musculatura cardiaca, glândulas. E no final de novo é liberado a acetilcolina que vai interagir com os receptores muscarínicos
A fibra parte da médula óssea para uma fibra mais curta. Ela faz a primeira sinapse , aonde tbm é liberada a acetilcolina e aonde tbm interage com receptores nicotínicos. Na sequencia ativa um outro neurônio, que vai enervar da mesma forma a musculatura cardíaca, musculatura lisa e células glandulares, só que o neurotransmissor vai ser liberado é a noraepinefrina, vai atuar nos receptores alfa e beta adrenérgicos.
Remete a situação de ´´luta ou fuga`` = contração do músculo cardíaco, para aumentar o fluxo sanguíneo, principalmente na musculatura esquelética, aumento da frequência cardíaca ou relaxamento da musculatura lisa, redução da contração do TGI e TGU, redução da saliva e da circulação periférica, midríase
Situação de repouso é o oposto do simpático = diminuição da frequência cardíaca, contração da musculatura lisa, aumento da motilidade do TGI e TGU, miose e broncoconstrição.
ACETILCOLINA
NORADRENALINA e ADRENALINA
Os receptores e terminações nervosas, são explorados como alvo de ação para diversos fármacos importantes (quando houver um desequilíbrio na condição de saúde normal do organismo e que pode levar a uma condição patológica)
SINAPSE COLINÉRGICA
Quando o neurônio é estimulado, a acetilcolina é liberada pelo neurônio pré-sináptico na fenda sináptica, ela vai interagir com os receptores colinérgicos (muscarínico ou nicotínico, depende de onde está chegando a enervação) e vai estimular uma resposta biológica para essa célula. LEMBRANDO que quando o neurotransmissor interage com o receptor, não ocorre reação química, diferentemente das enzimas. NESSE CASO, a interação entre o neurotransmissor e o receptor, induz a uma mudança de conformação na molécula do receptor e essa mudança de conformação que vai estimular, seja a abertura de um canal iônico ou seja a ativação de um sítio mensageiro da proteína G ou ativação de uma enzima no interior da célula. E a partir de uma dessas ações que iremos observar a ocorrência de um fenômeno biológico. Então a interação entre o neurotransmissor e o receptor, se dá por meio de INTERAÇÕES INTERMOLECULARES, NÃO OCORRE REAÇÕES QUÍMICAS. Uma vez que esse sinal foi passado para a célula, a acetilcolina não pode ficar permanentemente ligada ao receptor, caso contrário haveria um desequilíbrio da fisiologia do organismo. Então em algum momento por equilíbrio químico mesmo, ela vai se desligar. Ela estava pressa através de interações intermoleculares que são todas REVERSÍVEIS: ligação de hidrogênio, ligação de íon-íon, ligação de VDW e depois de um tempo, ela é liberada e volta para a fenda sináptica, então na sinapse colinérgica existe uma enzima que é a ACETILCOLINESTERASE e é essa enzima que vai reagir com a molécula da acetilcolina para degrada-lá na fenda sináptica, exatamente para interromper este estímulo, para a acetilcolina não ficar ali permanentemente ativando aquele receptor. Ao degradar a molécula da acetilcolina, é produzido um álcool (colina) e um ácido carboxílico (ácido acético). O álcool é vai ser recaptado pelo neurônio pré-sináptico e vai ficar armazenado nas vesículas dentro do neurônio até que ele receba um estímulo para produção de novas moléculas de acetilcolina e o ácido acético vai ser liberado e vai embora. Então é desta forma que funciona uma Sinpase Colinérgica em CONDIÇÕES NORMAIS DO ORGANISMO.
NÃO se utiliza a ACETILCOLINA como fármaco e existem 3 razões para isso:
O grupo éster presente na molécula da Acetilcolina, é sensível a reação de hidrólise e essa hidrolise poderia começar acontecer já no estômago, caso o fármaco fosse administrado por via oral.
O grupo éster tbm é sensível a reação de metabolismo por enzimas chamadas ESTERASES, ou seja, mesmo sendo administrada por via parenteral (endovenosa ou intramuscular) iria sofrer um hidrólise.
Falta de seletividade para a molécula da acetilcolina impede que a substância seja, ela mesmo usada como fármaco. Pois ela tem uma disseminação das sinapses colinérgicas em diferentes enervações.
ACETILCOLINA
Se liga a 2 tipos de receptores :
MUSCARÍNICO
NICOTÍNICO
Os receptores muscarínicos vai acontecer em órgãos específicos.
A maior parte das sinapses, que contribuem para a seletividade da acetilcolina, são receptores nicotínicos
É mais atrativo pensarmos em substâncias que interagem de forma seletiva nos receptores muscarínicos, pois são menos disseminados e ao estimular esse receptor, dar um direcionamento para a ação do meu fármaco, ao contrário se eu ativasse receptores nicotínicos que estão presentes em diferentes enervações/sinapses.
Como que faço para direcionar o fármaco (agonista colinérgico), fazer com que ele estimule exclusivamente o receptor muscarínico sem interatividade sobre o receptor nicotínico?
EXTENSÃO DA ESTRUTURA! Tornando a molécula maior e havendo diferença no sítio de ligação dos receptores, eu consigo direcionar a substância para entrar em um sítio e não entrar no sítio do outro receptor, então consigo dar SELETIVIDADE para a molécula. E ele não será capaz mais de ativar 2 receptores da mesma forma que o acetilcolina/agonista natural.
Molécula pequena, simples e pouco funcionalizada. E é exatamente isso que dá a capacidade de entrar para dentro do sítio de ligação em diferentes receptores nicotínicos e muscarínicos e ativar os 2.
Origem natural
Origem natural
Neurotransmissor = ACETILCOLINA.
Como que a molécula da acetilcolina consegue interagir com os 2 receptores, mesmo sendo tão pequeno e pouco complexa ?
Devido a ligação simples C e C, que gira em torno do próprio eixo. Quando ela gira em torno do próprio eixo, a posição dos grupos ésteres e grupo amina, assumem no espaço uma mudança em relação ao outro, de forma que eu possa representar essas distintas conformações utilizando a projeção de Newman:
ANTIPERIPLANAR
Quando 2 grupos estão afastados em um ângulo máximo de 180 graus, e é a mais ESTÁVEL!
Interage com os receptores muscarínicos especificamente
SINCLINAL / GOUCHE
Quando 2 grupos estão mais próximos no espaço, em um ângulo de 60 graus.
Interage com o receptor nicotínico especificamente
A acetilcolina por ser uma molécula pequena, praticamente ela toda vai estar envolvida em interações intermoleculares com receptor muscarínico, que são necessária para ativar esse receptor.
O que é importante para a acetilcolina e os seus derivados tenham efeito ? (Relação Estrutura Atividade para fármacos muscarínicos)
1 - O grupo amônia é essencial, pois ele participa de uma interação forte (íon-íon)
2- A distância entre o grupo amônia e o grupo éster, no caso de fármacos que são agonistas colinérgicos não devem ultrapassar 2 átomos de C, caso contrário se a distancia aumentar muito, ele perde o ponto de interação
3- o grupo éster é importante, porque ele faz interações do tipo ligação de hidrogênio e grupos muito volumoso aonde está o metil, trocar esse metil por grupos mais volumosos pode levar a perda da atividade agonista
4- o tamanho da molécula não pode ser muito alterado
5- dois grupos metil ligado no N = um terceiro metil é tolerado, mas grupos volumosos levam a perda de atividade
Substâncias que atuam como agonistas da acetilcolina em receptores muscarínicos, são estruturalmente muito parecidas com a própria molécula da acetilcolina, pois o receptor não permite grandes variações na estrutura, se a molécula, muda demais ou aumenta demais, essa atividade agonista é perdida. Ou o composto não vai conseguir se ligar no receptor ou o composto vai exercer o efeito oposto que é a ação antagonista
Há 3 representantes que são agonistas da acetilcolina, capazes de ativar o receptor muscarínico:
Metacolina
A diferença da Acetilcolina para a Metacolina é o acrescimo do -CH3.
Possui 2 vantagens sobre a acetilcolina que permita que ela seja utilizada como fármaco:
1- Resistente a degradação do éster = impedimento estérico
2- Maior atividade para receptor muscarínico = Devido ao grupo metil, vai favorecer a conformação antiperiplanar e participar de mais interações intermoleculares com o biorreceptor e aumentar a afinidade da metacolina pela receptor muscarínico.
Carbacol
A diferença da Acetilcolina para o Carbacol é a troca do -CH3 no éster pela -NH2, formando um carbamato.
A função orgânica do carbamato, tem como vantagem sobre a molécula da acetilcolina, o fato dele ser resistente a hidrólise. Então o grupo amida é resistente a degradação, mas ele NÃO tem seletividade!
O carbamato, por possuir N ligado a carbonila, e o N por ser menos eletronegativo, por ser mais básico, faz melhor a ressonância que o éster da Acetilcolina. E se faz melhor a ressonância, consequentemente o grupo fica mais estabilizado e menos reativo. Além disso o carbamato ele é deficiente por 2 ressonâncias (N e O).
O grupo carbamato tem uma hidrolise mais lenta do que o grupo éster. É uma estratégia muito utilizada quando a gente quer diminuir a reação de metabolização de um fármaco. Qual a justificativa? No carbamato, ocorre a ressonância cruzada pela presença de N e O, consequentemente duplica a estabilidade do grupo e deixando ele menos reativo. E tbm o delta positivo no C diminui a sua intensidade e consequentemente, a reação de hidrólise ocorre de uma forma mais lenta. Ele não tem na sua estratégia seletividade, então exatamente por isso o carbacol é de uso tópico (efeito local e não sistêmica)
Betanecol
Ele trás a junção das 2 estratégias anteriores, o acréscimo do -CH3 e a troca pela -NH2
Portanto, o betanecol vai ser resistente a hidrólise, porque ele tem a junção das 2 estrategias e sabemos que o betanecol vai ter uma substância com seletividade para os receptores muscarínicos. Pois o grupo metil confere seletividade para o receptor muscarínico, ao mesmo tempo que ajuda a proteger o éster da hidrólise e a presença do carbamato aumenta ainda mais a estabilidade do grupo tornando-o mais resistente a degradação.
Pode ser utilizado por via oral ou uso subcutâneo. Usado após operação cirúrgica no TGI ou TGU, pois a musculatura fica paralisada, então administramos um agonista colinérgico para fazer a reativação.
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Composto protótipo = Atropina (Origem Natural)
A estrutura química do antagonista tende a ser maior que o agonista colinérgico (acetilcolina) e mais funcionalizadas que os agonistas naturais, exatamente para interagir com mais pontos de interações como receptor e bloquear esse receptor impedindo a mudança de conformação.
Substância que é AGONISTA, ela deve buscar estimular o receptor da mesma forma que o neurotransmissor natural, ou seja, possuir o mesmo tamanho é muito vantajoso
Substância ANTAGONISTA, ela entra para o sítio de ligação do receptor, promove o máximo de interações intermoleculares que ele conseguir alcançar e não deixa o receptor mudar de conformação, de modo que o sítio de ligação do receptor vai ficar ocupado, então o agonista não vai poder se ligar e aquele célula não vai ser estimulada
A substância que é antagonista, ela precisa preservar o grupo farmacofórico na sua estrutura para ter afinidade pelo receptor, se muda o grupo farmacofórico eu perco a atividade.
A atropina tem um efeito adverso grave que é a situação do SNC, e isso vem da capacidade dessa substância de atravessar a barreira hematoencefálica. Isso ocorre devido a presença de grupos apolares, é um caráter mas apolar da molécula e consequentemente vai ser mais lipossolúvel e então essa capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e de exercer efeitos no SNC.
A escopolamina, muito semelhante a molécula da atropina, e tbm pode exercer esses efeitos indesejados no SNC.
Qual que foi a estratégia para contornar esse problema? Em relação a estrutura da atropina e (S)-ipratrópio, a diferença entre elas é que o (S)-ipratrópio tem a presença do cátion, devido as 4 ligações no N e a molécula ficou muito polar e ela não vai atravessar a barreira hematoencefálica. Existem ainda estruturas de 2 outros antagonistas: propantelina e a amprotropina. Apesar das moléculas do antagonista serem maiores , mas ainda sim preserva o grupo farmacofórico.
Relação Estrutura Atividade dos ANTAGONISTAS muscarínicos:
1- o grupo alquil ligado ao N pode ser volumoso
2- o grupo amino pode ser terciário ou quaternário
3- grupos volumoso no éster são permitidos
RECEPTOR COLINÉRGICO NICOTÍNICO
É um receptor de canal iônico e ele é formado por 5 proteínas transmembranas, 2 proteínas foram chamadas de proteínas alfa, beta e gama e no meio terei o canal iônico.
Acoplado a proteína G
Quando a acetilcolina interage no canal iônico, e ela se liga simultaneamente as 2 subunidades da proteínas, ela ativa a abertura do canal iônico e a partir dessa abertura o fluxo de íons que vai disparar a resposta para o interior dessa célula.
NÃO TEMOS INTERESSE CLÍNICO em substâncias que sejam agonistas de receptores nicotínicos, pois os receptores nicotínicos estão presentes em diversas sinapses. Se eu ativo todos esses receptores ao mesmo tempo pelo uso de um agonista eu vou ter um desequilíbrio nas funções fisiológicas normais/saudáveis da homeostase do meu organismo.
No entanto, existem algumas substâncias que são utilizadas como ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS e a função delas é promover bloqueio neuromuscular.
Os colinérgicos nicotínicos vem de uma planta. (flecha do índio)
ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS (FÁRMACOS):
D-tubocurarina
Decametônio
Suxametônio
Atracúrio
São fármacos que podem ser utilizados cirurgicamente para promover bloqueio neuromuscular, compete com a acetilcolina.
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
Se eu tenho uma substância que é inibidor da acetilcolinesterase, a acetilcolina vai ficar mais tempo na fenda sináptica, mais tempo ativando esse neurônio, consequentemente eu vou observar um maior efeito dos sintomas colinérgicos, similar a acetilcolina. Então a inibição da acetilcolinesterase promove um acúmulo da acetilcolina na fenda, ou seja, ela fica mais tempo ali ativando esse receptor e fisiologicamente observaremos ações análogas se eu estivesse usando um agonista de receptor colinérgico. (broncoconstrição, diminuição da frequência cardíaca, diminuição da frequência respiratória )
Dentro das substâncias que são inibidores colinérgicos, existem 2 classes:
Carbamatos
Organofosforados
A forma como essas substâncias interagem com a Acetilcolinesterase determina o seu uso
Possui 3 representantes. E o grupo carbamato tem uma hidrólise mais lenta que o éster. Então se a ACHE ao invés de pegar a acetilcolina para degradar e pega, por exemplo, a molécula da fisostigmina, ela vai levar muito mais tempo para conseguir quebrar o grupo, ou seja, ela vai ficar inibida/impedida de interagir com o seu substrato natural. E quando a ACHE estiver tentando degradar o carbamato da fisostigmina, a acetilcolina vai se acumular na fenda sináptica e levando aos efeitos biológicos colinérgicos.
A hidrólise do grupo carbamato é 40x10(6) mais lenta que a hidrólise do grupo éster.
Qual o interesse clínico ?
Tratamento do mal de Alzheimer = inibindo a degradação da acetilcolina e fazendo com que ela fique mais tempo na fenda, eu vou ter uma reversão do sintoma do mal de Alzheimer e é reversível)
Sem efeito no SNC
Vou usar a Fisostigmina para tratar o mal de Alzheimer e usarei o Neostigmina para tratar a miastenia grave, exatamente devido a relação direta da estrutura química e o local de ação do fármaco.
Representantes do Carbamato:
Fisostigmina
Neostigmina
Piridostigmina
Envevenamento
mal de Alzheimer
Fármaco seguro
Mistenia grave (doença que a pálpebra cai, a acetilcolina não é reposta )
Sem efeitos no SNC (pois quero que atue na musculatura lisa, por isso q tem carga positiva)
Mistenia grabe
Sem efeitos no SNC
Mecanismo = redução da velocidade de regeneração da ACHE acetilada via alteração de estado eletrônico.
São inibidores reversíveis, então eles se ligam ao sítio catalítico da enzima acetilcolinesterase, sofre uma hidrólise lenta, pois o grupo carbamato é um grupo de maior estabilidade que o grupo éster presente na molécula da acetilcolina.
Não são fármacos, são substâncias tóxicas! E a diferença deles é que o grupo se liga covalentemente ao sítio catalítico da ACHE, promovendo uma inibição irreversível e é essa inibição que é responsável pelos efeitos tóxicos observados nessa substâncias. Então uma vez que essa substância se liga a ACHE, a enzima não é mais regenerada e a acetilcolina vai se acumular de forma incontrolável na fenda sináptica, gerando a exerdação dos efeitos colinérgicos. O que se não for tratado em curto espaço de tempo vai levar a pessoa a morte, seja por uso de uma arma química ou seja no caso de um trabalhador rural que está sempre expostos a essa substâncias.