Atuam inibindo a TB, consequentemente eles impedem a formação da ligação cruzada entre as moléculas dos peptideoglicanos e isso gera uma parede celular frágil e desestruturada que vai culminar com a morte do microrganismo.

A TB está no interior da célula, então o antibiótico B-L, ele está atuando sobre uma enzima que está no citoplasma, levando e catalizando a formação dessa parede celular.

REAÇÃO da TB = TB-OH vai quebrar a ligação de 2 resíduos de D-alanina, um dos residuo é liberado e vai embora o outro permanece ligado covalentemente no TB-OH. Então a glycina entra, e a TB cataliza a formação de ligações entre alaninas e glycina. A glycina tem um grupo amina com par de elétrons livres que ataca o complexo de TB-OH, que vai liberar o grupo abandonador. O grupo abandonador que vai ser liberado é a enzima que é regenerada para poder continuar o seu processo catalítico e a glycina fica ligada covalentemente até a Alanina. E é isso que é a ligação cruzada que confere rigidez a parede celular da bactéria

Tem como estrutura geral = o anel B-lactamico, anel tiazolidinico e cadeia lateral

Os aneís biciclicos da estrutura são instáveis, por ser instáveis se tornam estruturas muito reativas. A instabilidade dele, vem de uma tensão angular de 109,5 graus.

Possui espectro de ação amplo.

São antibióticos que por apresentarem uma toxicidade seletiva, por atuarem sobre um alvo de ação que está ausente nas nossas células, eles promovem poucos efeitos adversos. São portanto considerados fármacos relativamente seguros.

Na Benzilpenicilina G (benzetacil) = é sensível ao meio ácido do estômago! Portanto é administrada por via intramuscular.

MECANISMO DA INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL da TB pela BENZILPENICILINA-G = TB-OH vai reagir junto com a Benzilpenicilina-G, e o mecanismo de ação vai começar com o ataque nucleofilico ao carbono carbonila do O e esse ataque ocorre a quebra da ligação dupla e desse modo a enzima fica ligada covalentemente ao antibiótico da B-L (continuação do mecanismo no CADERNO). A enzima ligada covalentemente ao antibiótico, fica inibida de forma irreversível e ela não consegue continuar o processo de catalise sobre novas moléculas de peptideoglicano. No final a parede celular da bactéria vai ficar frágil e a bactéria vai acabar morrendo por lise ósmotica mesmo, pela entrada de água para dentro da célula e ela estoura.

Os antibióticos são inibidores irreversíveis, pois eles se ligam de forma covalente ao sítio catalítico da TB, e isso é possível, pois eles estão atuando em uma enzima que eu não tenho no meu organismo.

NÃO REGENERA A ENZIMA, pois é irreversível!

Em todo antibiótico B-L, o grupo abandonador não vai sair por completo, ele só vai romper uma ligação.

Se entrar a água e clivar esse complexo, significa que o meu inibidor não está exercendo o seu efeito sobre aquela enzima, consequentemente eu não vou observar a morte do microrganismo. O que vai me garantir que não vai entrar água para poder clivar esse complexo e a presença do ácido carboxílico , através da ligação covalente e através da interação íon-íon e como a molécula é muito grande, ela bloqueia a entrada de água para dentro do sítio catalítico, consequentemente o complexo não é rompido e a minha inibição é definitivamente irreversível, eu tenho um microrganismo sensível ao antibiótico B-L que vai morrer e vou eliminar aquela infecção.

Por que o ataque foi no carbono do B-L e não no carbono do lado de fora? Pois a tensão é no anel, então vai atacar o anel para liberar a tensão! E tbm porque a amida do anel B-L, não ocorre a ressonância , pois os órbitais do anel não estão no mesmo plano (pois estão tortos). Se naõ ocorre ressonancia a estrutura se torna menos estável e mais reativa.

1 - O anel B-L de 4 membros sofre com tensão angular, logo a reação caminha preferencialmente no sentido da abertura desse anel, para aliviar a tensão

2- Na amida da cadeia lateral esse grupo é estabilizado por ressonância, logo torna-se MENOS reativo. Já na amida do anel B-L, os orbitais não estão no mesmo plano, impedindo a ressonância

EXISTEM microrganismo que são resistentes na ação de antibióticos B-L, que são as enzimas chamadas de B-LACTAMASE

Microrganismos que são produtores da B-lactamase, eles são resistentes a ação de antibióticos B-L, porque a B-lactamase é uma enzima que degrada a estrutura química do antibiótico B-L, antes que ele possa fazer efeito.

A B-lactamase é uma OUTRA enzima diferente da TB, e ela é uma enzima relacionada a resistência por parte dos microrganismos.

A B-lactamase degrada a molécula do antibiótico B-L. impedindo o fármaco de exercer seu efeito, e consequentemente, conferindo resistência ao microrganismo.

MECANISMO DA INATIVAÇÃO DO B-LACTÊMICO pela enzima B-LACTAMASE = A B-lactamase é uma enzima MUITO semelhante a TB, por isso que o antibiótico B-L vai se ligar no sítio catalítico da B-lactamase e a sequência inicial de reações é a mesma da reação anterior. SÓ que o mecanismo não para, a B-lactamase sofre uma mutação! E quando ela sofre essa mutação, ela perde a interação íon-íon com o grupo ác. carboxílico e fica ancorado por um único ponto que é a ligação covalente, e ela pode girar. Nesse movimento ocorre a entrada de água, e se entra água para dentro desse complexo, vai regenerar a enzima (continuação do mecanismo no CADERNO). Quando a estrutura da enzima se regenera, ela NÃO está inibida , ela vai continuar exercendo o seu papel catalítico e PIOR, ela vai continuar degradando + antibióticos B-L, não deixando ele fazer efeito. A molécula do fármaco perdeu o anel B-L que era parte do seu farmacóforo, consequentemente com essa estrutura formou um composto INATIVO (não tem efeito nenhum)

A B-lactamase está no microrganismo, EXCLUSIVAMENTE para conferir resistência!

Associar na mesma formulação um inibidor de TB + um inibidor de B-lactamase (ex= amoxicilina + ác. clavulânico)

Desenvolvimento de antibióticos B-L resistentes a ação da B-lactamase = antibióticos B-L com substituintes volumosos na posição ORTO do anel aromático são resistentes à B-lactamase

2 antibióticos B-L resistentes a ação da B-lactamase = Meticilina e Nafcilina

A estratégia de colocar grupos volumosos, de aumentar o tamanho da molécula, diminuiu a afinidade dela pela B-lactamase e agora a B-lactamase não vai mais degradar esses fármacos e eles vão poder continuar exercendo o seu efeito sobre a TB, MAS a Meticilina, por exemplo, se tornou 5x menos potente do que a Benzilpenicilina G, DEVIDO ao grupo volumoso! O mesmo grupo volumoso que impede a interação com a B-lactamase, ele tbm afetou a interação da TB. Então a Meticilina no tempo relativamente curta, depois que ela foi introduzida, começaram a surgir os primeiros microrganismos resistentes a sua ação.

MARSA = é uma sigla utilizada normalmente em ambiente hospitalar, para a bactéria que tem uma RESISTÊNCIA GRAVE!

Microrganismos que são resistentes a ação da Meticilina, significa que serão resistentes tbm a outros antibióticos. E isso acontece pelo composto ter se tornado menos potente, se ele é menos potente, a bactéria acha uma brecha para sobreviver a ação do antibiótico e se tornar + resistente ainda.

E ainda existem bactérias que são resistentes mesmo fazendo associação de inibidor de B-lactamase com a TB, ela tbm não responde e isso é um problema! E isso vem do mal uso de antibióticos e da má prescrição!

1- surgimento de resistência, microrganismos que não respondem + ação dos B-L

2- Em específico para Benzilpenicilina G, pois ela é sensível ao meio ácido do estômago. Se administrada por via oral torna-se INATIVA no estômago e consequentemente eu não observo o efeito clínico. SÓ deve ser administrada por via intramuscular.

MECANISMO DE DEGRADAÇÃO EM MEIO ÁCIDO DA BENZILPENICILINA G = Quando a Benzilpenicilina G chega no estômago, o meio é rico em íons H+, ou seja ele irá protonar e a partir dessa protonação teremos uma sequência de reações que vão acontecer a partir disso que vão levar à degradação da estrutura (mecanismo no CADERNO). A estrutura química dela é totalmente alterada em relação a estrutura química do composto inicial do fármaco ativo, por isso que ela não tem efeito se for administrada por via oral.

Existem várias outras penicilinas no mercado que podem ser administradas por via oral como a : Amoxicilina, Ampicilina, Fenoximetilpenicilina

QUAL FOI A ESTRATÉGIA PARA CONTORNAR O PROBLEMA DA DEGRADAÇÃO EM MEIO ÁCIDO ? A estratégia utilizada no desenvolvimento das penicilinas resistentes ao meio ácido foi então a introdução de grupos retiradores de elétrons, um deles é o grupo amina que é utilizado tanto na amoxicilina quanto na ampicilina. A amina é o principal responsável pela resistência do fármaco no meio ácido, pois ele atrai elétrons para si.