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Alvos Moleculares da ação dos fármacos (Quais são as interações que se…

- - - - Maior grupo de alvos moleculares para ação dos fármacos que temos disponíveis atualmente
      - A proteína é dividida em 4 partes, de acordo com a sua função na célula. Vai alterar tbm a forma com que o fármaco vai desencadear o seu efeito
        
        Proteína de transporte
        
        é aquele proteína que participa da difusão ativa , que é quando eu tenho uma molécula que por ser muito polar não consegue permear a membrana da célula por transporte passivo
        
        EX = proteína da noradrenalina e serotonina
        
        Proteínas estruturais
        
        EX - Tubulina. A tubulina é uma proteína, elas se organizam de modo a formar um ´´colar de pérolas``, então elas vão se alinhando, vão se justapondo, de modo a forma um microtúbulo que compõe um fuso mitótico no momento da replicação da célula. Então sem o microtubulo, eu não consigo ter um processo de replicação da célula .
        
        Existem 2 agentes anti-tumorais , que atuam na estrutura do microtúbulo formado pelas tubulinas
        
        Vincristina
        
        Ela impede a formação de microtúbulos e consequentemente o fuso mitotico. SEm o fuso mitotico, a célula não vai conseguir se replicar, por isso que ela tem essa ação anti-tumoral
        
        Paclitaxel
        
        Evita o processo de despolimeração do microtúbulos e a célula acaba entrando em apoptose, pois o processo de replicação falha.
        
        Enzimas
        
        são catalizadores biólogicos
        
        A enzima aumenta a velocidade de uma reação que já aconteceria mesmo na sua ausência, , mas que levaria muito tempo. E esse tempo que a reação levaria para acontecer, poderia inviabilizar a própria sobrevivência da célula
        
        E COMO QUE ELA FAZ ISSO ?
        
        Como todo catalisador, ela abaixa a energia de ativação e para conseguir fazer com que a velocidade da reação seja aumentada, a enzima participa diretamente da reação química que vai converter um reagente em um produto. EX= reação de hidrólise de éster (esterases)
        
        A enzima reage com o seu substrato, e está convertendo aquele substrato em produto, utilizando para isso um atalho e uma barreira de menor energia, por isso que a velocidade da reação, ela se torna aumentada.
        
        Todo processo catalítico ao final, ele precisa regenerar a estrutura química do catalisador. Eu sei que uma catálise enzimática, ela termina quando eu observo que a estrutura da enzima ao final do meu mecanismo é igual a estrutura da enzima no início do processo.
        
        As enzimas são alvos importantes, pois tanto ela tem papel fundamental em vários processos dentro da célula, quanto no ponto de vista bioquímica é uma das estruturas mais fácil de poder trabalhar e de conseguir mais informações para o desenvolvimento de um novo fármaco.
        
        Existem 3 tipos de inibidores enzimáticos
        
        Inibidores Reversíveis
        
        A enzima interage com o fármaco, porque o fármaco apresenta uma grande semelhança estrutural com o substrato natural e interagem através das interações intermoleculares que são reversíveis. Então depois que as interações intermoleculares se desfazer, o fármaco vai se desligar e aí ele vai seguir o caminho dele e volta para a circulação para ser metabolizado e eliminado. E a enzima retorna a sua capacidade catalítica.
        
        EX= Saquinavir
        
        Há semelhança com o substrato natural, pois entra no mesmo sítio de ligação do substrato.
        
        Inibidores Irreversíveis
        
        Ele faz uma ligação covalente, e quebrar ligação covalente não é fácil, pois demanda energia, portanto consideramos essa inibição irreversível , porque a enzima não consegue custear o gasto energético para romper a ligação covalente. E ela perde a sua função.
        
        Há semelhança com o substrato natural, pois entra no mesmo sítio de ligação do substrato.
        
        EX=Malation
        
        Inibidores Alostéricos
        
        Ele não se liga no mesmo sítio do substrato. Ele se liga em uma outra porção da proteína, portanto não esta competindo com o substrato, PORÉM a molécula da proteína sofre uma mudança de conformação e acaba que afeta a forma do seu sítio catalítico, consequentemente, o próprio substrato natural não consegue entrar, mesmo o inibidor não estando lá e ligado em uma outra porção. Ela perde a capacidade de exercer o seu efeito.
        
        EX= Efavirenz
        
        Não se parece com o substrato natural
        
        A enzima tem o papel de catalizar, ou seja, aumentar a velocidade de uma reação. E quando a enzima é inibida observaremos no caso dos fármacos a amenização dos sintomas que vão estar relacionados ao papel daquela enzima dentro do organismo. E a enzima ela reage quimicamente com o substrato, então ocorre a formação de ligação e rompimentos de ligações.
        
        Receptores
        
        Esses receptores tem o papel de receber o mensageiro/neurotransmissor e de anotar o recado e passar para dentro da célula.
        
        Diferentemente das enzimas, os receptores não reagem quimicamente, mas desencadeiam a resposta biológica através das interações intermoleculares.
        
        Os neurotransmissores quando interagem com os receptores , desenvolvem uma resposta para dentro da célula através das interações intermoleculares. E a partir dessa interação, ocorre uma indução de mudança de conformação do receptor.
        
        Como que a mudança de conformação da proteína receptora, leva o sinal da célula ?
        
        Existem 3 situações que podem acontecer, quando o neurotransmissor interage com a proteína receptora:
        
        Canal iônico
        
        os canais iônicos estão presente na bicamada lipídica, exatamente para permitir a entrada ou a saída de íons que não são capazes de permear a membrana lipossolúvel por difusão passiva
        
        Quando o neurotransmissor interage cm o receptor, vai haver uma mudança de conformação e deixando o canal iônico livre para entrada e saída de íons.
        
        Enzimas ligadas a membrana
        
        nessa situação, a proteína receptora está embebida na membrana celular, com parte de sua estrutura exposta na superfície externa da célula e outra parte exposta na superfície interna da célula. Quando o neurotransmissor chega e interage com o sítio de ligação do receptor, ele estimula uma mudança de conformação na proteína e abre o sítio ativo enzimático, onde o substrato entra e sofre a reação da catalise.
        
        Receptor ligado à proteína G
        
        A ativação da proteína G é uma cascata de eventos que vão acontecer até ativar a atividade biológica
        
        A proteína receptora precisa fazer interações intermoleculares com o neurotransmissor para mudar a sua forma, para ter o surgimento de uma resposta biológica. Fica mais claro qual que é o papel que o fármaco deve desempenhar, se eu quero que ele seja um AGONISTA de receptor ou se eu quero que ele seja um ANTAGONISTA de receptor.
    - - Estão envolvidos diretamente com processo de reconhecimento celular, processo de regulação de crescimento celular
      - São alvos potenciais para ação de fármacos anti-microbiana ou anti-tumoral
      - Glicoproteínas ou Glicolípideos = são interessantes para o desenvolvimento de agentes anti-microbianos, pois possui reconhecimento do vírus da bactéria pelas células q vão infectar. EX= Tamiflu
      - Glicoesfingolipides = atua na regulação do crescimento celular. Promissores para novos agentes anti-tumorais.
      - Outro exemplo tbm da atuação do carboidrato no reconhecimento de um vírus ou bácteria pela célula que ela irá infectar, está na preferência HIV por infectar células do sistema imune.
    - - Anfotericina B = é um agente antifúngico que age formando poros hidrofílico na membrana celular, devido as suas porções hidrofóbicas e resíduos polares. Esses poros permite tanto a entrada de água para dentro da célula fúngica, quanto extravassamento da mesma. E o fungo acaba morrendo por um dos 2 processos.
    - - DNA e RNA, são alvos para ação de substâncias com ação anti-tumoral e anti-microbiana
      - Ex = ADRIMICINA. Exerce o efeito como agente intercalante do DNA e consequentemente promove uma alteração da estrutura do DNA, e essa molécula do DNA interrompe o seu processo de replicação do tumor. E a ADRIMICINA tem efeitos adversos, por não ter especificidade.
      - Existem classes de antibacterianos que atuam tbm sobre o RNA da célula tumoral. EX= Aminoglicosideos
- - - - Antagonista competitivos
        
        Compete com o agonista pelo mesmo sítio de ligação
      - Antagonista NÃO - competitivo
        
        Ele não vai se ligar ao mesmo sítio que o agonista natural, vai se ligar a um sítio vizinho/adjacente
        
        modulação alostérica = o antagonista interage com o biorreceptor e muda a conformação do sítio e consequentemente muda tbm o sitio do agonista, impedindo-o de poder entrar. Dessa forma o receptor vai ser antagonizado.
        
        efeito guarda-chuva = o sitio de ligação é muito próxima ao sítio do agonista, de forma que quando a molécula entra para dentro do seu sítio de ligação, sendo uma molécula volumosa, parte dela fica para fora e por impedimento estérico, ela bloqueia a entrada do sítio de ligação do agonista