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ANTIFÚNGICOS remedios-antifungicos (Mecanismos de resistência dos fungos:,…
ANTIFÚNGICOS
Agem na membrana celular
Azóis: Imidazóis e Triazóis
Inibição da enzima C14-α-lanosterol demetilase.
Acúmulo de esteróis mal formados na membrana.
Efeitos colaterais: São hepatotóxicos,
altera níveis de testosterona e cortisol.
Poliênicos: Anfoterecina B e Nistatina
Liga-se ao ergosterol, formando poros na membrana permitindo o extravasamento de cátions intracelulares. Aumento da permeabilidade da membrana celular e dano oxidativo
Efeitos colaterais:
Nistatina: náuseas, vomito e diarreia com dose elevada.
Anfoterecina B: Agudos: febre, calafrio,
vômito, náusea e cefaleia; Crônicos: Nefrotoxicidade
(50% dos pacientes), anemia, efeito neurotóxico.
Alilaminas: Terbinafina e Butenafina
Inibe a enzima esqualeno epoxidase.
Efeito antifúngico devido o acúmulo de esqualeno no citoplasma e falta de ergosterol nas membranas
Eeitos colaterais: diarréia,
náuseas, erupções cutâneas,
urticária e fotossensibilidade.
Agem na síntese da parede celular
Equinocandinas
Inibe a sintese de beta(1,3)-glucana. Perda da integridade da parede celular-lise; Fragilidade Osmótica.
Efeitos colaterais: Gastrointestinais.
Inibe a síntese de RNA
Flucitosina (análogo de citosina)
Efeitos colaterais: anemia, diarreia, falta de apetite, distensão abdominal, dor no abdômen, boca seca, náusea, vômito confusão mental, alucinação, dor de cabeça, sedação e perda da audição.
Interage com microtúbulos e inibe a
mitose (divisão celular); bloqueia a
agregação de microtúbulos.
Griseofulvina
Efeitos colaterais: Confusão mental; erupção na pele; dor no estômago; dor de cabeça; tontura; cansaço; urticária; insônia fadiga; náusea; vômito; diarréia.
Contraindicação: Mulheres Grávidas; mulheres em fase de lactação; crianças com menos de 2 anos; hipersensibilidade a penicilina; problemas hepáticos; histórico de lúpus. Mulheres devem ficar 1 mês sem engravidar e homens 6 meses sem engravidar uma mulher, pois pode gerar mal formação do feto.
Mecanismos de resistência de
C. albicans
:
Anfotericina B (Poliênicos):
Mutação do gene ERG3; Alteração na composição da membrana como o aumento de esfingolipídeos.
Fluconazol (Azóis):
Mutação no gene ERG11; Superexpressão do gene ERG11; Mutação no gene ERG3; Ação do gene RTA2 na regulação positiva da calcineurina; Ação da enzima calcinerina na sinalização de eventos em resposta à ação do antifúngico; Ação de enzimas antioxidantes fúngicas ao estresse oxidativo induzido por fluconazol; Ação da proteína do choque térmico Hsp90; Ação de histona desacetilases na expressão de genes.
Caspofungina (Equinocandinas):
Mutação no gene FKS1 que codifica β-1,3-D-glucano-sintase.
Resistência a múltiplos antifúngicos:
Biofilme; Bombas de Efluxo. Exceto para caspofungina.
Mecanismos de resistência dos fungos:
Biofilme
Bombas de efluxo
Nos azóis diminui a permeabilidade da membrana.
Transportadores ativos primários: Proteínas nomeadas de família ABC (cassete de ligação de ATP).
Energia obtida da hidrólise do ATP.
Transportadores ativos secundários: constituída por proteínas MFS (Major Facilitador Superfamily).
Energia é obtida a partir de um gradiente de concentração de prótons presentes em membranas biológicas.
Fenótipo MDR (resistência múltipla a drogas): Por dois tipos de bomba de efluxo.
Transportadores ABC (Primários): Pdr5p, CaCdr, CgCdr, CkAbc, AfuMdr, CneMdr.
Transportadores MFS (Secundários): Flr1, Sge1, Snq1.
A resistência microbiológica, envolve mecanismos moleculares e pode ser intrínseca ou adquirida:
A resistência intrínseca é uma característica fenotípica de um microrganismo e o confere resistência inata antes da exposição deste ao antifúngico.
A resistência adquirida ocorre em microrganismos que desenvolveram mutações após exposição ao antifúngico e posterior seleção, sobrevivência e proliferação dos mutantes resistentes.
Os mecanismos envolvidos no aumento de resistência à anfotericina B resultam de alterações na composição da membrana plasmática fúngica, alterações quantitativas de esfingolipídeos na membrana com diminuição da formação de ergosterol e funcionamento incorreto de bombas de efluxo, mutação do gene ERG3, que leva à formação de esteróis com menor afinidade de ligação da anfotericina B e superexpressão de bombas de efluxo.
O gene RTA2 está envolvido na resistência aos azóis através da regulação positiva da calcineurina; bloqueia a capacidade dos azóis de danificar a membrana através da regulação da calcineurina.
A proteína do choque térmico Hsp90 é um regulador da resposta ao estresse, está envolvida na produção de biofilme. O estresse oxidativo induzido pelo fluconazol pode ser reparado por resposta adaptativa, contribuindo para reduzir a sensibilidade ao antifúngico.
Histona desacetilases (HDACs) são importantes no desenvolvimento de resistência aos azóis em
C. albicans
. A desacetilação de histona pode levar à expressão de genes.
A resistência clinica acontece quando o fungo é supostamente suscetível ao antifúngico in vitro mas não in vivo, pois o antifúngico não consegue agir em seu alvo.
Redução da sensibilidade ao antifúngico em resposta adaptativa ao estresse oxidativo induzido pela ação de anfotericina B.
Mutações no gene ERG11 estão associadas a resistência aos azóis, pois afetam a expressão do gene podendo mudar a afinidade de lanosterol-14-a-demethylase por azóis e alterar a quantidade destas proteínas.
Mutações no gene ERG3 aumentam a resistência de
C.
albicans
ao fluconazol.
A caspofungina não sofre os efeitos da bomba de efluxo presentes em
C. albicans
pois não atinge concentrações apreciáveis no ambiente intracelular da levedura. Porém, pode ocorrer diminuição da sensibilidade de
C. albicans
à caspofungina relacionada à mutação no gene FKS1 que codifica a enzima β-1,3-D-glucano-sintase.
Múltiplas mutações em FKS1 têm um maior risco de falha
terapêutica.
