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Perturbations immunologiques au cours des cancers (Caractéristiques…
Perturbations immunologiques au cours des cancers
Antigènes associés aux tumeurs
Antigènes exprimés uniquement dans les CT
spécifiques de la tumeur (Ag muté, idiotypes d'Ig, néo-Ag après anomalie chr
Antigènes surexprimés par la CT
(Her2/neu, Muc1)
Antigènes de différenciation
exprimés dans un tissu donné (cellules normales et tumorales) = thérapie ciblée. Ex : rituximab (CD20)
Antigènes du groupe "cancer testis"
exprimés spécifiquement par le tissu tumoral (et cellules germinales)
Antigènes dérivés d'agents pathogènes
(virus, bactéries, parasites associés dans 15-20% des cancers)
Caractéristiques tumorales
Acquisition de capacité d'invasion et de migration
Immortalité réplicative
Echappement aux suppresseurs de tumeurs
Métabolisme énergétique dérégulé
Induction de l'angiogenèse
Activation de la migration cellulaire (et envahissement)
Résistance à l'apoptose
Mécanismes d'échappement à l'immunosurveillance
Signalisation pro-proliférative soutenue
Micro-environnement tumoral inflammatoire
Rôle du système immunitaire dans
le contrôle de la prolifération tumorale
Fréquence accrue de certains cancers si déficit immunitaire LT
Allogreffes de moelle allogénique non déplétée en LT du donneur associées à un plus faible risque de rechute leucémique
Déficience de RAG = déficience en LB/LT = fréquence accrue de tumeurs spontanées et chimio-induites
Régression tumorale spontanée si réaction LT cytotoxique
Fréquence accrue de tumeurs si déficience en cellules/molécules importantes dans l'immunité
Corrélation infiltrat immunitaire / bon pronostic
Concept d'immunoediting
(Robert Schreiber)
Equilibre
Elimination
Echappement
Effecteurs immunologiques impliqués
Lymphocytes T
CD4 producteurs de cytokines
CD4 régulateurs
activité pro-tumorale
CD8
Cellules de l'immunité innée
Lymphocytes NK
Autres cellules
macrophages, PNE, PNN
Cellules Natural Killer
Anticorps
Ac armés
Murins si radiomarqués pour clairance rapide
Ac monoclonaux simples
DC
: activation directe de voies intracellulaires apoptotiques
Blocage du récepteur
du ligand permettant la prolifération
(ex : EGF/EGFR par cetuximab)
Blocage du ligand
donc récepteur non activé
(ex : VEGF/VEGFR par bevacizumab)
ADCC
: fixation du récepteur FcR (macrophages/NK) qui entraînent la lyse cellulaire. Ac IgG1 et IgG3 sont les + efficaces
CDC
: activation du complément par fixation de C1q sur Fc de l'AC, suivie par le cascade d'activation des protéines
Echappement de la tumeur
au système immunitaire
Augmentation de l'expression de mol. anti-apoptotiques
Production de molécules immunosuppressives
TGF, IL-10, PGE2, IDO
Perte de molécules du CMH
voire de molécules de transport TAP
Recrutement de cellules suppressives
LT reg, cellules myéloïdes suppressives, Tam2
Perte de l'expression d'antigènes tumoraux
Expression de molécules apoptotiques pour lymphocytes
Fas-L, PD-L1