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Signalisation calcique : Mécanismes ON = mobilisation Ca (IP3…
Signalisation calcique : Mécanismes ON = mobilisation Ca
Intro
Rôles calcium : activité cardiaque, contraction, exocytose des neurones
Messager cellulaire universel pour toutes les cellules animales et végétales. Peut être premier messager, lorsqu'il s'accroche à un R pour réguler sa concentration ; second si fixation d'un ligand avant ; ou troisième.
Canaux calciques voltage dependant
Sur le plasmalemme, leur activation dépend de la valeur du potentiel, ils s'ouvrent si variation de ce potentiel. La dépendance du pot est dû aux AA -> poche formant porte d'activation. Il peut y avoir une porte d'inactivation ( ouverte lorsque la porte d'activation est fermée pour faire passer le Ca dans le cyt ). Il faut une dépolarisation pour ouvrir la porte d'activation ( séparation AA ). Au bout d'un certain temps, porte d'inactivation se ferme quand trop grande dépol. Il faut repolarisation pour ferme porte d'activation et que la porte d'inactivation s'ouvre afin de re faire passer du Ca ( ou que le canal soit re excitable ).
Alpha 2 et delta associés et Gamma aide à réguler le fonctionnement de la sous unité alpha 1 qui contient la canal et les portes.
10 isoformes de canaux
Activation pour forte valeur de pot : -30 à -10mV
Canaux L : sensible aux dihydropyridine ; porte d'inactivation longue à se refermer donc bcp d'entérobactérie de Ca
Canaux N : pour neurones
Canaux P/Q : pour Purkinje dans le cervelet
Canaux R : SN et endocrine
Activation pour faible valeur de pot : -70mV -> Canaux T : porte d'inactivation se referme rapidement
Récepteur ionotrope
Fonctionne grâce à la fixation du ligand qui ouvre le pore ionique (intrasèque au récepteur). Temps d'action de l'ordre de la ms. R emprunté par neuromédiateurs pour message rapide ( acétylcholine sur R nicotinique ) ou 2nd messager intra cell
Plusieurs sous unités avec 4 hélices alpha qui permettent le passage de l'ion selon un gradient de c° ( du + vers le - concentré )
Sur plasmalemme ou mb intra cell
Plasmalemme : Nicotinique ; NMDA, AMPA, Kaïnatel ( Glutamate et Aspartate ) ; P2X ( serotonine, ATP ) ; GABA A ; Glycine
RE et mb interne : Ryanodine ( calcium ) ; IP3 ; TRP-ML1 ( Ac. nicotinique ADP = NAADP )
Classes
1 : R des médiateurs dits excitateurs. Stimulation provoque une dépol. Perméables aux cations monovalent ou divalent ( R nicotinique de l'acétylcholine : 2 sites sur sous unité alpha pour fixation -> entrée 4Na+ et sortie 1K+ créant dépol ; P2X : trimère, entrée de Na+ et Ca2+ et sortie de K+ ) => PPSE
2 : R des médiateurs dits inhibiteurs. Stimulation provoque hyperpol des cellules sélectives au chlore. GABA A et Rglycine. Entrée de Cl- dans cellules. => PPSI
Canaux mécano sensibles
Exemples sur cellules endothéliales : canaux ioniques activés par forces mécaniques -> stretch-activated -> entrées Na+ et Ca2+
Mécanorécepteur : plusieurs types selon leur sélectivités -> SACns ( = non selectif ) pour Ca et Na ; SAC K ; Ca2+ ( Canaux L, N, T ) ; Cl-
Dans SACns on trouve notamment la famille des Transient Receptor Potentiel ( TRP ). On les dit récepteur mais ce sont des canaux ioniques. Réparties en sous familles : 27 membres. Insensibles aux inhibiteurs. Sensible aux variations d'osmolarité, de T°C, pression et volume.
TRPc = R classique ou canonique. Sélectif pour Ca et Na, entrée qui crée une dépol. Structure tétramérique ( homo ou hétéro ) et peut être régulé par ankyrine
Sensible à la vidange des réserves interne = SOC ( pour TRPC 1,2,4 et 5 ). Lié à la c° de Ca dans le rreticulum
Indépendant des réserves internes = SMOC ou ROC ( pour TRPC 3,6 et 7 ). Préfère agoniste diacylglycérol
R ryanodine : sur la mb du réticulum endo ou sarco. Libération de Ca dans cyt induit pas fixation du Ca avant sur ce R (= mécanisme CICR ). Sensible à la ryanodine, molécule végétale -> ouvre le canal pour une c° < 10 microM ( au dessus c'est inhibiteur ). Structure tétramérique, boucle transmb entre s-u 3 et 4 formant un pore
RYR 2 pour muscles cardiaques
Calstadine va stabiliser RYR2
Prot kinase
phosphoryle RYR 2. Surout
PKA
qui va activer AMPc. Il y a aussi
PKC
qui est sensible au Ca et diacylglycerol
Prot phosphatase déphosphoryle le RYR2 pour un retour à l'état inactif.
Calséquestrine dans lumen qui vont stocker le Ca (jsq 50 ions ). Liée au RYR2 par deux intermédiaires : junctin et triadin. Complexe active le RYR, si pas d'association avec Ca, bloque l'ouverture du côté lumen donc peu de sortie de Ca vers cyt.
Calmoduline régule ouverture RYR 2. Inhibitrice si c° Ca2+ très faible (~100nM) ou trop élevée ( >microM -> apoptose ). S'associe éventuellement au Ca.
RYR 1 pour muscles squelettiques -> Lien physique avec unité alpha 1 des canaux calciques voltage dep. Dépol active l'un comme l'autre.
RYR 3 est ubiquitaire
IP3
Phospholipase C : beta, gamma ou delta. PLC delta est sensible au Ca. Stimulée par R tyrosine kinase ( R métabotrope enzymatique ) et R à 7 domaines transmb. Va recruter phosphoinositol membranaire pour recruter 2 médiateurs : IP3 ( second messager qui active canal de la mb du reticulum pour libérer Ca ) et Diacylglycerol.
Se fixe sur R à l'IP3 de la mb du RE, sarcoplasmique, AG, vésicules et mb nucléaire -> canal s'ouvre pour libérer du Ca.
Nter et Cter côté cyt avec plusieurs sites de régulation et de fixation de l'IP3 ainsi que site de liaison avec l'ATP et le Ca. 6 domaine transmb et pore avec boucle entre domaine V et VI. Structure tetramerique.
3 isoformes : 1, 2 et 3 avec affinité différente à l'IP3 : R2>R1>R3
Si pas de Ca dans le cytosol ou trop grosse qté, Ca devient inhibiteur et ferme le R. Dans vésicule, présence de chromagranine qui va se fixer au Ca pour ouvrir le R. Même rôle pour ERP44 dans le reticulum.
Il existe des prot d'ancrage = scafolding protein pour permettre association RIP3 à des partenaires membranaire et faciliter la signa -> HOMER, ankyrine, prot 4.1N ...
cADPribose et NAADP
Agoniste sur R7DTM ou Renzymatique forme 2nd messager comme cADPR ou NAADP. Proviennent du NAD associée à l'enzyme CD38 à pH neutre ( pour cADPR ) ou à pH acide ( pour NAADP ).
Agoniste sur R endotheline, muscarinique, beta adrénergique capablent de produire cADPR -> agit sur calstadine (normalement inhibiteur) pour ouvrir les R ryanodine -> libération Ca.
R NAADP sur AG, vésicules ou mb nucléaire. Lorsque NAADP s'y fixe il y a libération de Ca. Canal à 2 pores = TPC avec 3 isoformes
Entrée capacitive du Ca : Autre mécanisme pour recruter Ca avec R métabotrope couplé avec GQ11 produisant IP3. Libération ensuite de Ca mais insuffisante, il faut donc du Ca externe ce qui crée un courant = courant CRAC
STIM et ORAI
STIM : prot qui possède domaine EF hand côté RE pour accrocher Ca ( calmoduline aussi ).
ORAI : canal calcique qui ramène STIM formant un complexe lorsque STIM n'accroche plus de Ca -> clustering qui active canal et fait entrer du Ca dans la cellule. Complexe peut s'associer à d'autres canaux partenaires (voltage dep ou SOC).