Thérapie de l'immunodéficience combinée sévère liée à l'X ( DICS-X/SCID-X)

Intro

Immunodéficience primaire = absence LT et LB(ou juste pb de sa fonction) -> combine déficit cellulaire et humorale.

Maladie rare : 1 à 9 toutes les 100 000 naissances

13 défauts génétiques dans 50% des cas lié à X ( absence LT,NK et LB non fonctionnels puisque pas de LT )

DICS-X

Monogénique

Xq13 : déficient, code normalement pour chaîne gamma commune à tous les R de l'interleukine 2 (45.9% des cas)

ADA : déficit adénosine déaminase -> accumulation A/G toxique pour lymphocytes ( touchent foie et cerveau )

Déficit R IL-7

Jak 3 : normalement responsable signalisation R cytokine

Déficit transduction signal LT (CD3)

RAG : normalement responsable du ré arrangement des gènes TCR et BCR (enzymes)

Cytokine

Famille

Facteur de croissance (CSF) pour granulocyte, macrophage et érythropoïétine -> hématopoïèse

Chimiokine : intervient soit dans la migration soit dans le recrutement des cellules du SI dans des lieux précis de l'organisme

Glycoprot sécrétée par GB (lymphocyte, monocyte, macrophage) et d'autres cellules non immunitaires ( endothéliales ). Action à très faible c° (pg/mL). Participe au dev et au contrôle d'act et fonction de cellule du SI. Effet autocrine, paracrine(=juxtacrine) ou endocrine. ⚠ ce n'est pas une hormone

Interleukine ~37

Récepteur

Pléiotrope : exprimé par des cellules très différentes d'un point de vue fonctionnel ( exemple IL4 : LB, thimocyte, mastocyte -> effets différents )

Redondance : exemple IL2 (prolif LT), IL4, IL5 (prolif NK) -> certains éléments de leurs récepteurs communs

Récepteurs de la sous-famille du récepteur à l’IL-2 et leur mode d’action : multimérique avec chaîne gamma commune (Ɣc). Responsable de transduction du signal. Au niveau intracyt, associé à des enzymes : tyrosine kinase (famille Jak). 3 voies : MAP kinase, PI3 kinase, Jak stat. Chaine alpha : donne spécificité pour cytokine.

Physiopathologie : soit défaut expression Ɣc soit défaut de sa fonction ( mutation qui empêche activation tyrosine kinase )

Traitement

Allogreffe : greffe de CSH d'un donneur. Il faut respecter compatibilité (HLA, si 100% de compatibilité, 90% de réussite de greffe, si inf à 100%, 60% de réussite de greffe ). On trouve CSH dans m-o et le sang ( plus rare ). On purifie CSH. Injection ensuite au malade. CSH va coloniser la m-o pour que le patient récupère une hématopoïèse normale => production LB, LT, NK fonctionnelles. GVH = Gaft Versus Host disease -> pb après la greffe différent d'un rejet (puisque avec DICS-X il n(y a pas de SI), avec la nouvelle m-o, nouveau SI qui peut reconnaître tissu du donneur.

Autogreffe : ré administration de CSH du patient après correction des cellules

Vecteurs de thérapie génique de première génération : (ex méthode CRISPR/Cas9 ). MMLV comme vecteur (= Moloney Murine Leukemia Virus ). Rétrovirus -> élimination maximale du génome viral -> pas de X°, insert gène humain Ɣc

(+) : réapparition LT fonctionnelles, état de santé stable et vie normale après 15 ans ( pur 15/20 des patients )

~ : faible reconstitution de NK, restauration partielle des fonctions humorales ( moins d'Ac )

(-) : développement Leucémie identique pour 5 patients

Vecteur seconde génération : suppression séq enhancer. 8 enfants sur 9 avec greffe réussie (9e n'a pas tenu la greffe mais pas de Leucémie )

Leucémie s'explique par la séquence LTR ( Long Terminal Repeat ), essentielle pour que le génome viral s'integre dans la cellule qu'on veut soigner. Le pb est que cette séq possède une séquence Enhancer qui provoque l'augmentation d'expression de certains gènes. L'intégration se fait pour les patients atteint de Leucémie a chq fois au même endroit : amont du gène de la cycline D, l'augmentation de ce gène provoque le cancer. Gène qui contrôle la phase G1 et favorise sa progression. Si il y en a trop ou si muté, erreur qui devient cancéreuse -> passe de protoncogène (= gène normal favorisant cycle cR ) à oncogène (= sur exprimé ou muté favorisant cancer ). Anti oncogène = gène normal fortement régulé et défavorise cycle cR ( peut aussi devenir oncogène ).