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Chap.3 : Cibles des médicaments (Récepteurs des médiateurs (Récepteur de…
Chap.3 : Cibles des médicaments
Liaison medoc/cible
Cible est le + souvent une protéine cellulaire ou extra-cell et cette liaison implique une reconnaissance mutuelle avec une certaine affinité
Méthode de recherche sur réponse de l'organisme entier ou d'un organe isolé = pharmacologie classique
Méthode de recherche sur structure de la cible = pharmacologie inverse
Modifie propriétés de la cible et réponses cellulaires différentes : contractile, sécrétoire, métabolique
Médicament -> Cible cellulaire (recepteur) -> Mécanisme de signalisation (activation/inhibition, modulation canaux ioniques) -> Réponse cellulaire -> Modif du fonctionnement d'un organe -> Modif d'une fonction de l'organisme
Effet médoc indépendant de la liaison avec la cible : détruit le pathogène en se liant à une cible du pathogène
Diversité cibles
1200 molécules actives commercialisées, d'origine végétale majoritairement. Nbr stable car agences de + en + exigeantes et certaines mol retirées du marché car peu efficace, cher ou effets indésirables trop importants.
Homéopathie : aucune bases scientifiques -> fondamentale ou clinique donc pas de pharmacologie
En UE, 3500 substances pour 500 cibles -> en moyenne 7% médocs/cibles (faible). Il peut s'agir de molécules a effets identiques sur une même cible mais avec affinité et effets secondaires différents OU effet opposés
Famille en fonction de la nature des cibles
Inhibiteur d'enzymes : 25% (aspirine)
Ligands de canaux ioniques, pompes ioniques et transporteurs membranaire : 15% (anesthésie locale bloque canaux sodiques)
Ligands des RCPG : 25%
Ligands de d'autres récepteurs : 15%
Ligands de récepteurs nucléaires
Molécules de cibles inconnues : 5%
Ligands de cibles diverses : 5%
Récepteurs des médiateurs
Entité moléculaire (neurotransmetteur, hormone, composants de surfaces) susceptible d'interagir spécifiquement avec une molécules endogène ou exogène
Leur fonction physiologique permet la liaison d'une molécule et assure transmission du signal à une cible
M+R <-> MR -> Action T -> Effet T
Bifonctionnel, implique un site de liaison et un site effecteur qui assure le lien entre complexe MR et voie de signalisation
Un récepteur peut reconnaître spécifiquement un médiateur et peut produire un effet en réponse à la liaison du médiateur ou du medoc
Récepteur uniquement pr cellule qui lie un médiateur
Cible = autre site de liaison pour un medoc
Récepteur de méd lipophile : récepteur nucléaire
Soit dans cyt puis migre dans le noyau soit déjà dans le noyau
Module expression des prot, effet lent car période de trad pour une nouvelle prot ~30min voire 1h ou +
Action de ces hormones va perdurer des heures voire jours car turn over des prot = renouvellement tant que pas dégradé
Récepteur avec hormone thyroïdienne ou oestrogène : dans le noyau même en absence du ligand
Récepteur aux glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes : dans le cyt puis migration dans noyau lorsque ligation avec ligand
Fixation du ligand active R qui va e fixer sur une zone particulière de l'ADN => active trancription
Récepteur de med non lipophile : med se fixe au recepteur ancré dans la mb plasmique pour qu'il transmette l'info à la cellule
Structure variable selon la famille ( R non lipophile )
Recepteur enzymes (RE)
Fonction réceptrice et effectrice (activation enzymatique=> recepteur catalytique)
Un ou plusieurs sites de phosphorylation
Activité tyrosine kinase = RTK
Site recepteur face extra cell
Phosphoryle prot en libérant de l'ATP
Quand med ou ligand se fixe -> formation dimère qui phosphoryle Tyr => reconnait ainsi d'autres prot entraînant modif reponse cellulaire
Activité guanylate cyclase
2 monomères formant homodimère avec Nter extra cell sur laquelle se fixe le médiateur et Cter interagit avec cytosquelette
Hélice α transmb permet insertion dans la mb
Face intra cell : domaine cytoplasmique juxtamembranaire (interagit avec voie de signalisation), domaine régulateur (va être phosphorylé), région charnière, domaine catalytique (enzymatique, va transformer GTP en GDP+Pi
A la fixation du médiateur, ATP active domaine catalytique qui permet la transformation de GTP en GMPc. La déphospho des domaines régulateurs et la libération d'ATP sur ces domaines conduisent à la libération du médiateur => état intermédiaire désensiblisé
GMPc active kinase avec peptide natriurétique ( ANP et BNP ) = au niveau du cœur )
=> état activé
Récepteur canaux
Canaux ioniques activés par liaison avec médiateur
Constitués de plusieurs polypeptides ancrés dans plasmalemme. Sous unités assemblées de manière à former un pore central pour faire passer les ions. S-U à 4domaines transmb
Sur la partie xtra cell : site de reconnaissance du médiateur
Récepteur ionotrope présent au niveau des scinapses et jonction neuromusculaire => neurotransmetteur ou neuromédiateur
Fixation induit changement du récepteur qui permet le passage des ions
Réponse en ms
RCPG (donc mécanotrope)
Reconnaissent prot, photons, AA, lipides, peptide, nucléotides
7 segments transmb composés de 20 à 25 AA, tous en hélice α. Reliés par 3 boucles extra cell : E1, E2, E3 et intra cell : I1, I2, I3. Cter intra cell. Couplés aux prot G via I3
Prot G est un intermédiaire pour activer effecteur. Constituée des sous inités α (au repos, fixe GDP), β, γ
Lorsque R activé, active prot G qui libère GDP puis se fixe du GTP (α) => entraîne séparation α du reste du complexe qui va activer des R. Il y a ensuite hydrolyse du GTP et α se re fixe au complexe
Voie AMPc ( AdenineMonoPhosphate cyclique ) : Méd se fixe ce qui active prot G = prot G stimulatrice = GS. Lorsque GS actif, α stimule enzyme au niv de la mb ( adenylate cyclase ). AC permet de transformer ATP en AMPc+2Pi. AMPc va activer une kinase ( prot kinase A ) qui va phosphoryler des prot pour obtenir effet sur la cellule
Voie phosphatidyl inositol : prot G = GQ, stimule enzyme ( phospholipase C ) qui hydrolyse phospholipides des mb pour être transformées en 2 molécules : 1) IP3 (inositol3phosphate), se fixe sur le reticulum sarcoplasmique qui libère du Ca. 2) Diacylglycerol, active prot kinase C.
Autres cibles de médicaments
Toutes prot de l'organisme, qq soit sa fonction peut être une cible potentielle d'un medoc. La liaison entraînera une modif de la fonction de cette prot et donc de la reponse cellulaire.
Pas forcement de médiateur endogène
R = se fixe à un médiateur alors qu'une cible non
Transport mb : canaux calciques, canaux potassiques, canaux sodiques, pompe Na+/K+-ATPase, pompe Na+/H+, co-transporteurs ioniques, transporteurs des neuromédiateurs
Enzyme de voie métabolique : HMG CoAréductase, xanthine oxydase, dihydrofolateréductase (DHFR), topo-isomérase II, protéines microtubulaires
Enzymes dans métabolisme des médiateurs : acétylcholinestérase, monoamine-oxydases (MAO), enzyme de conversion de l’angiotensine, cyclo-oxygénases
Enzyme de voie de signalisation : Phosphodiestérases des nucléotides cycliques, Phospholipases, Protéines kinases et tyrosine kinase, Protéines phosphatases