Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
3.2 Lääkeraaka-aineen stabiilisuustutkimukset ICH:n perusteella:…
3.2 Lääkeraaka-aineen stabiilisuustutkimukset ICH:n perusteella: hydrolyysi ja valohajoaminen
ICH -ohjeet
Rasituskokeet
Voivat auttaa tunnistamaan tietyn lääkeaineen todennäköiset hajoamistuotteet ja hajoamisreaktiotyypin
Lämpötilan ja kosteuden vaikutus lääkeaineeseen
Testin tulisi arvioida lääkeaineen herkkyyttä hydrolyysille laajalla pH-alueella liuoksessa
Rasituskokeen suorittaminen riippuu lääkeaineesta
Valostabiilisuuden testaaminen tärkeä osa
Hyödyllinen muodostettaessa hajoamisreittejä ja analyysimenetelmien kehittämisessä ja validoinnissa
Lämpötilavaihtelu 10 celsiuksen välein, kosteus väh. 75%
Säilyvyystutkimukset
Tarvittava tieto tuotantoon
Pitkäkestoiset tutkimukset 12 kk
Kiihdytetyt tutkimukset 6 kk
Väliolosuhdetutkimukset 6 kk
Valostabiilisuustutkimukset
Rasituskokeet
Vahvistavat tutkimukset -> voimakkaalle valolle altistus -> tietoa säilyvyydestä erityistilanteissa
Lääkeaineen hajoaminen
Hydrolyyttinen
Aineen hajoaminen veden vaikutuksesta
Hydrolyysiherkkiä rakenteita esim. esteri (elektrofiilinen karbonyylihiili) - ja amidisidos
-> Voidaan nopeuttaa elektroneja puoleensa vetävillä rakenteilla (nitrotroryymä tai halogeeniatomi) ja hapoilla ja emäksillä
-> hidastaa steerisillä esteillä tai elekstroneja luovuttavilla rakenteilla
Lääkeaineet eivät saa altistua kosteudelle
Vesipohjaisen parenteraalisen valmisteen formuoiminen hankalaa
Hydrolyysin osoittaminen ASA-liuoksessa värireaktiolla:
-> vanha ASA -> hydrolyysiä tapahtunut -> ferrikloridi reagoi salisyylihapon kanssa -> värireaktio (ferrisylaatin muodostuminen)
Virhelähteet:
-> valmis ASA ei tarpeeksi vanhaa
-> ASA ei ole liuenneena itsevalmistetussa liuoksessa
-> tutkittavien reagenssien olettaminen
-> vastavalmistettu ASA -> ei hydrolyysiä -> ei värireaktiota
ASA:n hajoamista voidaan tarkastella myös HPLC -analyysillä
Valokemiallinen
Säteilyenergia absorboituu lääkevalmisteeseen -> molekyylit virittyvät korkeammalle energiatilalle -> hajoaminen -> (hapettuminen)
Aktiiviaineen konsentraation pienentyminen, värinmuutokset, saostumat
Fotolyysin vaiktus furosemidiin:
kahteen näytepulloon furosemidiä, toinen peitetään alumiinifoliolla -> säteilytys elohopealampulla (600 w, 30 min)
vertailu kolmen erilaisissa olosuhteissa valolle altistettujen furosemidiliuosten kanssa
furosemidi hydrolysoituu valon vaikutuksesta -> väri
Virhelähteet:
-> säteilytyslaite kalibroitu väärin (esim. väärin valmistettu kalibraatioliuos)
-> huonosti suojattu näyte
-> väärä säteilytysaika, etäisyys (5 cm) tai/ja voimakkuus
-> vertailuliuoksia ei ole säilytetty oikein (6kk, valaistusolosuhteet)
Merkitys lääkeraaka-aineen laadunvarmistuksessa
Lääkeaineen säilyvyyden ja tehon varmistaminen
Yhteys pakkausselosteeseen
Viimeinen käyttöpäivä -> tutkimuksissa selvitetty lääkeaineen säilyvyysaika
Apuaineet (esim. hydrolyysiä estävät)
Säilytysohje -> millaisissa olosuhteissa säilytetään -> esim. tutkimuksissa todettu fotokemiallista hajoamista