Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
3.2 Lääkeraaka-aineen stabiilisuustutkimukset ICH:n perusteella:…
3.2 Lääkeraaka-aineen stabiilisuustutkimukset ICH:n perusteella: hydrolyysi ja valohajoaminen
Virhelähteet ICH:n mukaisissa stabiilisuustutkimuksissa
Vääränlaiset astiavalinnat rasituskokeissa: astiamateriaalista irtoaa ainetta, joka reagoi tutkittavan molekyylin kanssa. Värillinen astiamateriaali voi esim. suojata molekyyliä hajoamisreaktiolta.
Virheelliset tai puutteelliset tutkimusolosuhteet esim. väärä lämpötila/väärä RH -> kokeet eivät ole toistettavia eivätkä tulokset luotettavia
Virheellinen tutkimuksen kesto
Tutkittava lääkeaine on säilytetty väärin ennen koetta, jolloin esim. saadaan tulos, että aine hajoaa runsaasti kokeessa ja kokeet lopettetaan
Valostabiilisuustutkimuksissa lamppujen kalibrointi tehty väärin tai ei lainkaan
Kokeiden toistettavuus kärsii, kun ei voida varmistua samanlaisista olosuhteista
väärä valonlähde
Valohajoamisesta suoritetaan vain esim. rasituskokeet, eikä ollenkaan vahvistavia kokeita
lääkeaine sisältää epäpuhtauksia jotka hajoavat vaikuttavan aineen sijaan
valohajoamiskokeessa pimeäkontrollit jätetty tekemättä
valitaan väärät tutkimusolosuhteet
tutk.pituus ei kata koko elinkaarta
Lääkeaineiden hajoaminen
Hydrolyyttinen
Pitkälti ennustettavissa molekyylin rakenteen perusteella
tapahtuu esim. ääri-pH:issa
Tyypillisiä hydrolyysille alttiita rakenteita ovat mm. esterisidos,
Fotokemiallinen
Vaikeammin ennakoitavissa kuin hydrolyysi
Molekyyli voi hajota, kun systeemiin lisätään energiaa (valoa=sähkömagneettista säteilyä), minkä seurauksena molekyyli virittyy korkeammalle energiatasolle.
ICH:n mukaisten stabiilisuustutkimusten perusteet
Rasituskokeiden tavoite
lääkeaineen varastosäilyvyyden selvittäminen
mahdollisten hajoamistuotteiden tunnistaminen
tutkimuskohteita
Valohajoaminen
Kosteuden, pH:n ja lämpötilan vaikutus
Testataan yleensä vain yksi erä
re-testing
Tutkimusolosuhteet ja tutkimusten pituuden valinta: kattavat lääkeaineen varastointi- ja kuljetusajan sekä lääkevalmisteen potilaskäyttöajan
Koeasetelmat
Rasituskokeiden tutkimusolosuhteiden valinta
Long term 12kk
lämpötila 25 °C
± 2°C ja RH 60% ± 5%
toinen v.ehto
Intermediate 6kk
lämpötila 30°C ± 2°C ja RH 65% ± 5%
Accelerated 6kk
lämpötila 40°C ± 2°C ja RH 75% ± 5%
Valostabiilisuuskokeiden olosuhteet
sekä päivänvalo että UV-valo
näytteiden ja kontollien oikeanlainen asettelu lamppuun nähden
rasitus ja vahvistava
itse tehtiin labrassa asa hydrolyysi, furosemidi fotolyysi
Stabiilisuustutkimusten ja lääkevalmisteen pakkausselosteen välinen yhteys
Yksityiskohtaiset ohjeet säilyttämisestä: lämpötila, valolta suojaaminen, säilytys alkuperäispakkauksen ulkopakkauksessa
painotetaan, mikäli lääkeaine ei kestä jäätymistä
valohajoamisen vahvistavat kokeet antavat tietoa, tarvitseeko lääkevalmiste erikoispakkauksia
Mahdollisten erikoismerkintöjen tarve
Stabiilisuustutkimusten merkitys lääkeraaka-aineen laadunvarmistuksessa
hajoamistutotteet ja molekyylin hajoamisreitit voivat auttaa lääkeainemolekyylin tunnistamisessa
lääkeraaka-aineen tulee täyttää sille asetetut stabiilisuusvaatimukset, jotta lääkevalmisteen voidaan katsoa säilyvän turvallisesti varastoinnissa ja käytössä
Varmistutaan siitä, että lääkevalmiste sisältää vaikutttavaa ainetta varastoinnin/säilytyksen jälkeenkin