Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
Lääkeraaka-aineen stabiilisuus tutkimukset ICH:n perusteella: hydrolyysi…
Lääkeraaka-aineen stabiilisuus tutkimukset ICH:n perusteella: hydrolyysi ja valohajoaminen
Lääkeaineen hajoaminen
Hydrolyyttinen hajoaminen
Aineen hajoaminen veden vaiktuksesta
Vesi reagoi hydrolyysille herkän rakenteen kanssa katkaisemalla siinä olevan sidoksen
Syntyy joko kaksi tuotetta tai tapahtuu renkaan aukeaminen
Tavallinen lääkeaineiden hajoamisreaktio
Hydrolyysille herkkiä rakenteita
Esteri
Amidi
Imidi
Asetaali
Imiini
Hydrolyysiin vaikuttavia tekijöitä
Kosteus
Lämpötila
Korkea lämpötila nopeuttaa reaktioita
pH
Korkea tai matala pH edesauttaa reaktioita
Liuotin
Poolinen liuotin edistää reaktioita
Valokemiallinen hajoaminen
Hajoaminen on seurausta säteilyenergian absorboitumisesta lääkevalmisteeseen, jolloin molekyylit virittyvät korkeammalle energiatilalle
Virittyminen johtaa lääkeaineen hajoamiseen
Voi aiheuttaa myös hapettumisketjun käynnistymisen
Kiinteissä lääkevalmisteissa hajoaa yleensä vain valmisteen pintakerroksen molekyylit
Nestemäiset valmisteet ovat alttiimpia valolle
Hajoaminen aiheuttaa aktiiviaineen konsentraation pienenemisen
Muutoksia havaitaan myös valmisteen värissä ja saostumisen muodostumisessa
Koeastelma
Adrenaliini (altistaminen ääri-pH:lle)
Pipetoidaan 0,5ml adrenaliisihydrokloridiliuosta koeputkeen
Lisätään tippa natriumhydroksidiliuosta
Adrenaliini hapettuu, joka havaitaan värimuutoksena
Furosemidi (altistaminen säteilylle)
Furosemidi liuosta pipetoidaan kahteen eri pulloon, joista toinen suojataan valolta alumiinifoliolla
Näytteitä säteilytetään elohopealampun avulla 30 minuuttia
Vasta valmistettuja ja valmiina olleita furosemidiliuoksia verrataan keskenään
Valokemiallinen hajoaminen havaitaan tummana värinä valossa säilytetyissä liuoksissa
Asetyylisalisyylihappo (hydrolyysin hajoamistuotteen osoittaminen värireaktiolla)
Valmistetaan 0,1% asetyylisalisyylihapon liuosta
Otetaan tästä liuoksesta 1ml koeputkeen ja lisätään 2ml ferrikloridiliuosta
Muodotuu keltainen väri, joka johtuu ferrikloridista
Valmiista 0,1% asetyylisalisyylihapon liuoksesta otetaan 1ml koeputkeen ja lisätään 2ml ferrikloridiliuosta
Syntyy ruskea väri, joka johtuu salisyylihapon ja ferri-kloridin reaktiossa muodostuneesta kompleksista
Asetyylisalisyylihappo (hydrolyysi HPLC-analyysin avulla)
ASA: vesiliuoksista tehty laimennos analysoidaan HPLC-laitteella
Suoran ja piikin pinta-alan avulla lasketaan laimennoksen pitoisuus
Kerrotaan pitoisuus kolmella (huomioidaan laimennos) ja lasketaan pitoisuudesta massa ja verrtaan massaa punnitun ASA:n massaan
Massaprosentti kertoo, kuinka paljon ASA:sta on hajonnut (hydrolysoitunut)
Stabiilisuustutkimuksen perusteet
Lämpötilan ja kosteuden tutkimukset
Pitkäkestoinen tutkimus: säilytyslämpötila 25 tai 30 astetta, ilmankosteus 60 tai 65%, säilytys vähintään 12kk
Väliolosuhdetutkimus: säilytyslämpötila 30 astetta ja ilmankosteus 65%, säilytysaika vähintään 6kk
Kiihdutetty tutkimus: säilytyslämpötila 40 astetta ja ilmankosteus 75%, säilytysaika vähintään 6kk
Jos lääkeaineelle tapahtuvaa merkittävää muutosta tutkimuksissa, on lisätutkimus suoritettava välivarastointitilassa
Valostabiilisuus
Kehitysvaiheessa tehdään pakotetun hajoamisen testaustutkimuksia, Käytetään määrittämään materiaalin yleistä valoherkkyyttä.
Valmistuksessa tehdään vahvistavia tutkimuksia, joilla arvioidaan tarvitaanko valmisteelle valoa kesräviä pakkauksia tai erityisiä merkintöjä valon altistumisen vähentämiseksi
Hydrolyysi
Rasituskokeilla saadaan tietoa molekyylin luontaisesta stabiilisuudesta. Testeissä arvioidaan lääkeaineen herkkyyttä hydrolyysille
Hydrolyysin testaus vaihtelevissa pH-arvoissa liuoksissa ja suspensioissa
Virhelähteet
Virheet elohopealampun käytössä
Näytteiden asettaminen väärällä etäisyydelle valolähteestä
Toista näytettä ei ole suojattu valolta/ suojattu huonosti valolta
Kaapin availu 30 minuutin säilytyksen aikana
Laskettu ASA:n massa väärin
ASA:n pitoisuus on väärä
ASA:aa ei ole liuotettu ensin etanoliin
ASA ei liukene
Pipetoitu väärä tilavuus ASA:n liuosta tai ferrikloridiliuosta
Elohopealampun säteilytysaika ei vastaa ICH:nohjeita (3h/600W)
Valokemiallista hajoamista tapahtuisi enemmän
Visuaalinen tulosten tarkastelu