Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
Lääkeraaka-aineen stabiilisuustutkimukset ICH:n perusteella: hydrolyysi ja…
Lääkeraaka-aineen stabiilisuustutkimukset ICH:n perusteella: hydrolyysi ja valohajoaminen
Hydrolyysi
Aineen hajoaminen veden vaikutuksesta. Hydrolyysiherkkiä rakenteita: esteri- ja amidisidos.
Hankala formuloida parenteralisia valmisteita tällaisista lääkeaineista
Happo- ja emäskatalyyteillä saadaan lisättyä reaktionopeutta
Kun lääkeaineet altistuvat kosteudelle
Hydrolyysiä hidastaa: Jos rakenteessa elektroneja luovuttavia rakenteita esterisidoksen läheisyydessä, esim. hiilivetyketju tai aromaattinen rengas
Hydrolyysiä nopeuttaa: Jos rakenteessa elektroneja puoleensavetäviä rakenteita esterisidoksen läheisyydessä, esim nitroryhmä tai halogeni. Tai haaroittunut rakenne joka suojaa sidosta steerisesti.
Harjoitystyö
: ASAn hydrolyysi
Syntyy salisyylihappoa ja etikkahappoa -> Ferrikloridin avulla voidaan osoittaa fenolinen hydroksyyliryhmä salisyylihaposta
Labrassa seissyt ASA
Voimakas värireaktio, kun Fe3+ ionit reagoi salisyylihapon kanssa -> voimakas purppurainen väri
Jos ei värirektiota, onko aine oikeasti ASAa? Tai seissyt liian vähän aikaa.
Vastavalmistettu ASA
Ei värireaktiota, sillä hydrolyysiä ei ole ehtinyt tapahtua
Jos tapahtuu on liuos ehtinyt seistä liian pitkään, tai liuoksen tekemiseen käytetty ASA on ollut jo valmiiksi hajonneena
Valohajoaminen
Furosemidi koe
Furosemidi hajoaa valon ja veden vaikutuksesta
Pipetoidaan furosemidia kahteen eri näytepulloon, joista toinen suojataan foliolla
Laitetaan elohopealampun säteilytykseen molemmat 5cm etäisyydelle lampusta 30min/600W
Vertaillaan säteytettyjä putkia keskenään ja valmiina laboratoriossa olleisiin näytteisiin (auringon valolle altistettu, keinovalolle altistettu ja valolta suojattu)
Auringonvalolle altistettu: ruskea
Valolta suojattu oma näyte: kirkas
Keinovalolle altistettu: keltainen
Vaaleankeltainen väri havaitaan elohopealampulla säteilytetyssä (myös auringonvalolta suojattu hieman kellertävä, koska ei luotettava suoja)
Lamppu kalibroitu kiniinihydroklrodiliuoksella, 30min/600W olosuhteissa ja tämän perusteella kalibraatiovaatimukset eivät täyty
Tulosta ei siis voida pitää luotettavana, ainakaan se ei täytä ICHn mukaisia vaatimuksia fotostabiiliuden testaamisesta
Adrenaliini hapettuu valon ja hapen vaikutuksesta
Harjoitustyössä liuos muuttuu vaalean pinkinväriseksi hetekeksi, rusehtava. Adrenaliini on herkkä hapettumaan ja emäksisessä liuoksessa tämä tapahtuu nopeasti.
Valohajoaminen aiheuttaa aineelle: konsentraation pienenemistä, värinmuutoksia ja saostumia
ICH-ohjeet
Rasituskokeet
Tutkitaan lämpötilan ja kosteuden vaikutusta lääkeaineeseen
Jotta saadaan selvitettyä hapettumisen, hydrolyysin, ja fotohajoamisen hajoamistuotteet
Auttaa kehittämään oikeanlaisen analyyttisen menetelmän, jolla voidaan jatkossakin analysoida tietynlaisten lääkeaineiden hajoamista
Lämpötilaa nostetaan aina 10 asteen välein, suhteellinen kosteus on 75%
Säilyvyystutkimukset
Tutkitaan olosuhteita, joille lääkeaine tulee altistumaan varastoinnin, kuljetuksen ja myöhemmän käytön aikana.
Pitkäkestoiset tutkimukset
Valitaan olosuhteet kahdesta eri vaihtoehdosta, mutta mikäli pienemmän rasituksen vaihtoehto valittu ja 6kk aikana lääkeaineessa tapahtuu muutoksia, tulee sille järjestää väliolosuhdetutkimus ja katsoa läpäiseekö se sitä
Kiihdytetyt tutkimukset
Rajummat olosuhteet
Väliolosuhde tutkimukset
Suoritetaan jos kiihdytetyissä tutkimuksissa tai pitkäkestoisissa tutkimuksissa on tapahtunut merkittäviä muutoksia
Fotostabiilisuustutkimus
Rasituskokeet
Arvioidaan lääkeaineen valoherkkyyttä kokonaisuudessaan. Voidaan käyttää erilaisia altistusolosuhteita, riippuen lääkeaineen valoherkkyydestä ja valolähteen tehosta.
Pyrkimyksenä kehittää sellainen menetelmä jolla voidaan tutkia jatkossakin tiettyjen lääke-aineiden valohajoamista.
Vahvistavat tutkimukset
Tarvittava tieto lääkeaineen säilyvyydestä, jota tarvitaan sen käsittelyyn ja pakkaamiseen
Pakkausseloste
Säilytysohje: mikäli ilmoitetaan että täytyy säilyttää valolta suojattuna, on sen fotostabiilisuus tutkimuksissa ilmennyt hajoamista valon vaikutuksesta
Viimeinen käyttöpäivä: sälyvyys varmistettu tutkimuksilla tähän päivään asti. Ei merkityksellistä hajoamista tapahtunut.
Stabiilisuustutkimusten merkitys laadunvarmistuksessa
Varmistetaan lääkeaineen säilyvyys
Varmistetaan sen teho: hajotessa konsentraatio pienenee. Saostumat esim. injektioissa hengen vaarallisia. Täytyy myös tietää muiden kohdalla onko tarpeen eism. ravistella valmistetta.