Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
3.2 Lääkeraaka-aineen stabiilisuustutkimukset ICH:n perusteella:…
3.2 Lääkeraaka-aineen stabiilisuustutkimukset ICH:n perusteella: hydrolyysi ja valohajoaminen
Koeasetalma
hydrolyysi
otetaan valmista labrassa ollutta ASA:a
lisätään ferrikloridia
syntyy rusehtava liuos
ASA on osittain hydrolysoitunut veden kanssa säilytyksessä, joten syntyy ruskea väri
keltainen = ei hajonnut ASA violetti = hajonnut ASA violetti + keltainen = ruskea
valmistetaan itse jauhetusta ASA:sta tuore liuos
lisätään ferrikloridia
syntyy kellertävä/oranssi liuos
ASA ei ole juurikaan hydrolysoitunut
ASA hydrolysoituu veden vaikutuksesta etaanihapoksi ja salisyylihapoksi
salisyylihapon fenoliryhmä reagoi ferrikloridin kanssa ja muodostaa yhdessä kompleksin
valokemiallinen hajoaminen
furosemidi
pipetoidaan furosemidia kahteen näytepulloon, joista toinen suojataa foliolla
säteilytetään näytteitä 30 minuuttia elohopealampun avulla
verrataan eri olosuhteissa säilytettyjä furosemideja keskenään
ruskeassa lasipullossa 6kk säilytetty
kirkas (ei hajonnut)
kirkkaassa lasipullossa 6kk auringon valossa säilytetty
tumma/ruskea (hajonnut)
näyte, jossa on folio ympärillä
kirkas (ei hajonnut)
kirkkaassa lasipullossa 6kk keinovalossa säilytetty
keltainen (osittain hajonnut)
näyte, jossa ei ole foliota ympärillä
vaalean keltainen (hajonnut vähän)
adrenaliini
altistetaan adrenaliini hyvin emäksisille oloille lisäämällä NaOH:ta.
ensin nopea punainen välähdys, joka johtuu fenolaatti-ionista
sitten syntyy keltainen väri, joka johtuu kinonista
lopuksi muodostuu ruskea väri, jolloin adrenaliini on hapettunut adrenokromiksi
Voidaan päätellä, että adrenaliini hapettuu herkemmin emäksisissä oloissa
adrenaliini pidettävä halolta suojassa ja viileissä oloissa, koska se hapettuu helposti hapen ja valon kanssa reagoidessaan
adrenaliini pidettävä happamissa oloissa ja valmisteeseen onkin lisättylaimeaa suolahappoa, jotta pH pysyisi matalana
Virhelähteet
valokemiallinen hajoaminen
elohopealampun säteilylähde ja säteilytysaika ei täyty valostabiilisuuden tutkimisessa ICH-onjeiden mukaan
liian vähän aikaa lampun alla
koetta ei voida pitää luotettavana
ei tarpeeksi tehokas lamppu
valolta suojassa olleeseen liuokseen on päässyt valoa
aurinko ei ole paistanut / ikkunalaudalla ei ole ollut tarpeeksi valoisaa
furosemidi hajonnut osittain jo ennen kokeen suoritusta
etäisyys valonlähteeseen on väärä
väärät reagenssit
epäpuhtauksia reagensseissa, kontaminaatio työtavoista ja työvälineistä johtuen
pipetointivirheet tai pipetoinnissa päässyt ilmaa pipettiin
hydrolyysi
ASA on epäpuhdasta tai osittain hajonnutta jo ennen liuoksen valmistamista
myös itse tehty ASA-liuos muuttaa väriään rusehtavaksi
itse tehdyn ASA liuoksen annetaan olla monta tuntia ennen kokeen suorittamista
salisyylihappoa ei ole muodostunut esim. väärien reagenssien takia
värireaktiota ei tapahdu
Stabiilisuustutkimusten merkitys laadunvarmistuksessa
Rasituskokeet osana lääkekehitystä
voidaan selvittää lääkeaineen todennäköisimmät hajoamistuotteet
auttaa selvittämään lääkeaineen hajoamisreitit ja molekyylin luontaisen stabiilisuuden
voidaan myös ennustaa mahdolliset stabiilisuuteen liittyvät ongelmat ja kehittää uusia analyysimenetelmiä
auttaa arvioimaan valmisteen käyttöikää ja säilytysolosuhteita
Vahvistavissa tutkimuksissa saadaan tarvittava tieto lääkevalmisteen käsittelyä, pakkaamista ja merkintöjä varten
Menetelmän perusteet
ICH:n stabiilisuustutkimukset
rasituskokeet
tutkitaan esimerkiksi lämpötilan, kosteuden ja valoenergian vaikutusta lääkeaineeseen
voidaan selvittää lääkeaineen herkkyyttä hapettumiselle tai hydrolyysille
altistetaan tavallista suuremmalle rasitukselle
säilyvyysolosuhteet
Lääkeaineelle tehtävät lämpötilan ja kosteuden kestämiskokeet tehdään olosuhteissa, joissa niitä on tarkoitus säilöä
Tutkimuksen kesto tulisi siis olla riittävä vastatakseen lääkeaineen varastointiin, toimittamiseen ja muuhun säilömiseen kuluvaa aikaa
Pitkäkestoiset tutkimukset: kestävät vähintään 12 kuukautta, suoritetaan 25°C ± 2°C, 60% kosteudessa tai 30°C ± 2°C, 65% tai olosuhteet voi päättää itse
Väliolosuhdetutkimukset: kestävät vähintään 6 kuukautta, suoritetaan 30°C ± 2°C, 65%, mutta jos näitä olosuhteita käytetään jo pitkäkestoisessa tutkimuksessa, väliolosuhde tutkimusta ei tehdä
Kiihdytetty tutkimus: kestää vähintään 6 kuukautta, suoritetaan 40°C ± 2°C, 75%
Jääkaapissa säilöttäville lääkeaineille: tehdä pitkäkestoinen tai väliolosuhde tutkimus
pitkäkestoinen tutkimus kestää 12 kuukautta 5°C ± 3°C
väliolosuhde tutkimus kestää 6 kuukautta 25°C ± 2°C, 60%
vahvistavat tutkimukset
Näytteet pitää altistaa valolle joka on vähintään 200W tunnissa per neliömetri