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Kontrolle von Zellteilung und Zellwachstum (Schutz exzessive Stimulation…
Kontrolle von Zellteilung und Zellwachstum
3 Klassen:
a) Mitogene (Zellteilung)
b) Growth Factors (Zellwachstum)
c) Survival Factors (inhibieren Apoptose)
a) Mitogene
lösen Bremsen: wieder Cdk-Aktivität --> Eintritt in Zellzyklus: G1 --> S
Bsp:
Platelete-Derived-Growth-Factor (stimuliert Wundheilung durch Zellteilung)
Erythropoetin
Epidermal Growth Factor
G1-Cdk
G1/S-Cdk
MECHANISMUS:
Mitogen bindet an Rezeptor
monomere GTPase Ras aktiviert
MAP Kinase Kaskade akativiert
TF aktiviert
ua Transkription von Myc
Myc = TF
Trankskription G1-Cyclin
T. von Genen für Zellwachstum
G1-Cdk
P Rb-Protein
TF E2F frei & aktiv
Transkription von G1/S- & S-Cyclin + Gene für Replikation
2 + Feedback Loops für aktives E2F
DNA-Damage-Response
A) Arrest an Start-Transition (G1-->S)
DNA Damage --> Kinasen aktivieren andere Kinasen
A) p53 wird P
geringer Affinität zu Mdm2
Mdm2 ubiqu. p53 nicht mehr
stabiles und aktives p53 (=TF)
T. Cdk-Inhibitory Protein
G1/S- & S-Cdk inhibiert
aktiviert durch kurze ungecappte Telomere (Replikatve Zell-Seneszent
B) Arrest in G2/M Transition
B) Phosphatase Cdc25 P --> inhibiert
entfernt inhibierendes P der Wee1 nicht
M-Cdk nicht aktiviert
selber Mechanismus auch durch stalled Replikation Forks
b) Growth Facotrs
Akkumulation von Makro (Synthese & weniger Abbau)
vermehrte Nährstoffaufnahme
vermehrte ATP-Produktion
Bsp: Stimualtion Translation über Aktivierung TOR-Kinase
Wachstum auch durch Verfügbarkeit von Nährstoffen stimuliert
Koordination Teilung-Wachstum
Wachstum reguliert Teilung
Wachstum & Teilung durch gleichen Faktor reguliert
2 versch. Faktoren - rel. Level
Schutz exzessive Stimulation Mitogen-Pathway
wenn: Zellzyklus-inhibierendes-Protein produziert
z.B. durch exzessive Myc-Produktion überaktive Ras GTPase
bindet an Mdm2 und inaktiviert
p53 frei von Mdm2 & nicht mehr ubiqu.
aktives p53
a) Zellzyklus Arrest bei Start Transition
b) Apoptose
--> Schutz vor exzessiver Proliferation (bei Krebs inaktiv)