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Maturação e Ativação de Linfócitos T (Rearranjo dos genes de receptores de…
Maturação e Ativação de Linfócitos T
Linfócitos T e B imaturos ainda não encontraram antígenos estranhos, mas já encontraram antígenos próprios para que ocorra o processo de deleção daquelas que reconhecem antígenos próprios com alta afinidade.
Eventos de maturação dos linfócitos B e T
Comprometimento de células progenitoras com a linhagem linfoide B ou T
Proliferação de células progenitoras e de células imaturas
Rearranjo dos receptores de antígenos
Seleção: Controle para receptores e que não reconhecem antígenos próprios com alta afinidade
Diferenciação dos LB e LT em subpopulações funcionalmente distintas (ex: CD4/CD8 ou B foliculares/B1)
A primeira seleção ocorre na formação do pré-receptor. Se houver problema na sua expressão, a célula será deletada ou sofrerá um rearranjo desse receptor. Depois que o receptor está formado, começa a seleção do repertório para deletar aquelas que reconhecem antígenos próprios.
IL-7
Necessária para proliferação dos progenitores de células T
Importante para a diferenciação
Imunodeficiência relacionada com a ausência de IL-7: Comprometimento na geração de linfócitos T e bloqueio no desenvolvimento do LT
Linfócito precursor prolifera na ausência de antígeno (formando receptores)
Contato com o antígeno próprio seleciona um repertório que não reconhecerá o antígeno próprio
Os linfócitos que não são selecionados seguem para a circulação e depois entram em contato com o antígeno estranho nos órgãos linfoides secundários
Ativação e resposta específica dependendo da célula
LB: Forma plasmócito e produz anticorpo
TCD4: Produção de citocinas para ativação de macrófagos e auxilia linfócitos B
TCD8: Mata a célula infectada
Seleção que molda o repertório de LB e LT
Pré-receptores formados enviam sinais de sobrevivência para essas células
Pré-BCR: Cadeia pesada (Mu - IgM) + cadeia provisória
Pré-TCR: Cadeia pesada (beta) + cadeia provisória
Codificação da segunda cadeia do receptor (cadeia leve/cadeia alfa) - 2° ponto de controle (relacionado ao reconhecimento do antígeno)
Pontos de controle: Célula apenas continua a amadurecer se a etapa anterior foi concluída adquadamente
Seleção positiva: Fraco reconhecimento do antígeno próprio, reconhecimento do MHC próprio ou, reconhecimento do MHC adequado (MHC-I/TCD8 e MHC-II/TCD4)
Seleção negativa: Forte reconhecimento ao antígeno próprio (deleção clonal)
O LB pode ser deletado, pode sofrer uma edição do receptor ou tolerância central (células T e B tornam-se não reativas ao próprio ainda nos órgãos primários, como as T regulatórias)
2° ponto de controle: Reconhecimento do antígeno para promover a seleção do repertório, uma vez que se o BCR ou TCR forem formados de maneira correta, serão capazes de reconhecer o antígeno
Rearranjo dos genes de receptores de antígenos
Recombinação VDJ
Região D: Diversidade
Região J: Junção
Região V: Variabilidade
Na geração de receptores BCR e TCR é necessária uma grande possibilidade de reconhecimento do antígeno. Essa variedade é feita a partir da recombinação.
Região constante está relacionada com o tipo de imunoglobulina e sua função (não está associada à variabilidade necessária para o reconhecimento do antígeno)
Cadeia leve (BCR)/Cadeia alfa (TCR): VJ + parte constante, ou seja, na parte variável da cadeia leve não há região D
Cadeia pesada/Cadeia beta: VDJ, ou seja, na cadeia formada primeiro existe região D.
Há uma possibilidade muito grande de recombinação pela quantidade de segmentos. A presença do D promove um maior repertório de possibilidades de recombinação.
Na região variável ocorre primeiro a formação do pré-receptor, em que haverá primeiro a formação da cadeia pesada da Ig ou da cadeia beta do TCR, e depois da cadeia leve ou alfa.
Diferentes combinações ou deleções aleatórias originam TCRs e BCRs distintos
O limite teórico da diversidade das células B e T é muito grande, mas a diversidade real desses receptores é na ordem de 10, pois alguns receptores são deletados, uma vez que reconhecem antígenos próprios ou que não são funcionais.
Sinais que conduzem a recombinação V(D)J
Proteínas específicas de linfócitos medeiam a recombinação VDJ
Sítios de sinais de reconhecimento da recombinação VDJ (RSSs)
Sequências conservadas de 7 ou 9 nucleotídeos
Em cada sequência conservada há espaçadores de 12 ou 23 nucleotídeos não conservados
Regra 12/23: Cada região com espaçadores de 12 nucleotídeos só podem se ligar a espaçadores de 23 nucleotídeos
Recombinação V(D)J
Toda a estrutura de reconhecimento deve ser deletada para que as regiões VDJ fiquem juntas em tandem (em sequência)
Na cadeia leve deve-se combinar uma região V com uma região J. Portanto, a região V com espaçadores de 12 pares de bases se combina com a região J com 23 pares de base, e não V 1 se combina com V2.
Na cadeia pesada, a diferença é que a região D se combina à região J, pois estão mais próximas, e depois a região V se liga ao segmento DJ.
Eventos sequenciais da recombinação V(D)J
As sequências de nucleotídeos 7/9 são sinalizadores para que as regiões se encontrem, e depois são eliminados. Temos o sinalizador e enzimas RAG1 e RAG2, que se ligam para realizar a clivagem. Porém, os grampos permanecem, e outras enzimas auxiliam na ligação das regiões.
Pode ocorrer a inserção de nucleotídeos aleatórios, amplificando as possibilidades de recombinação.
Deficiência de RAG1 e RAG2: Indivíduo não consegue obter um grande repertório de BCR e TCR, causando problemas na formação dos linfócitos.
Célula tronco hematopoiética
Pró-T: Comprometimento com a linhagem T e segue para o timo
Pré-T: Formação do pré-TCR, que possui apenas a cadeia beta ou uma cadeia pré-alfa. Ocorre o rearranjo VDJ, mas ainda não há resposta de antígeno, já que o primeiro ponto de controle está relacionado à formação do receptor
Double positive: Formação do TCR, que possui a cadeia alfa e beta; e formação das moléculas CD3, CD4 e CD8. Essa célula é CD4+ e CD8+
Single positive Célula T imatura, em que a célula se transforma em CD4+ OU CD8+ e a expressão de CD3 aumenta, o que é importante para a função do TCR.
Naive mature T cell: Proliferação e diferenciação em células T efetoras
Complexo TCR: Receptor TCR + CD3 + Cadeia zeta
A célula NK não possui CD3 e, portanto, não pode ser chamado de linfócito T. Por conta de seus receptores, ela não possui um reconhecimento tão específico quanto o linfócito T.
Ativação do CD3 e da cadeia zeta: Avisam para a célula que ela deve exercer sua função
A ligação do antígeno desencadeia a ativação das células por meio dos motivos de ativação (ex: motivo de ativação à base de tirosina do imunorreceptor (ITAM)). O TCR não possui motivos de ativação e, portanto, quando está ativado, o CD3 e a cadeia zeta estimulam as células a realizarem suas funções para combater o antígeno.
TCR em contato com o MHC classe I: Célula expressa CD8 e o CD4 para de ser expresso. TCR em contato com o MHC classe II: Célula expressa CD4 e o CD8 para de ser expresso.
Timócitos: Células progenitoras duplo-negativas (TCR-, CD3-, CD4- e CD8-). Essas células sofrem maturação, formam o TCR e se tornam duplo-positivas. Saem em contato com as CDs, pois necessitam do reconhecimento para se tornarem CD4+ ou CD8+