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Mecanismos efetores da imunidade humoral (Sistema do complemento (Via…
Mecanismos efetores da imunidade humoral
Defesa contra microrganismos extracelulares e toxinas microbianas
Pode ser transmitida utilizando o soro
Anticorpos podem causar lesão tecidual em indivíduos alérgicos ou autoimunes
Função: Neutralizar e eliminar microrganismos infecciosos e toxinas microbianas
Funções efetoras mediadas por regiões constantes da cadeia pesada das Ig
Diferentes isotipos possuem diferentes funções
Principal estímulo para troca de isotipo: Citocinas e ligante CD40 expresso por células T foliculares
Funções são desencadeadas pela ligação do antígeno às regiões variáveis
Sistema do complemento
Via clássica
Fatores exclusivos: C1 (C1q, C1r e C1s), C2 e C4. Fatores comuns: C3, C5, C6, C7, C8 e C9
Evento inicial: C1 se liga a anticorpos
IgM e IgG (exceto IgG4) são melhores para ativar o complemento
Formas solúveis da IgM e IgG não ativam o complemento, pois anticorpos precisam se ligar a antígenos para que sejam capazes de disponibilizar as duas regiões Fc necessárias para a ligação ao C1q
C1r e C1s possuem propriedades enzimáticas: C1s promove a clivagem do C4 em C4a e C4b e do C2 em C2a e C2b
C4b se liga à superfície do microrganismo (ligação tioéster)
C2a se liga ao C4b formando a C3-convertase, que cliva C3 em C3a e C3b
C3b se liga à C3-convertase que se torna C5-convertase
C5-convertase continuará na etapa tardia
Reconhece anticorpos na superfície do microrganismo
Via alternativa
Fatores exclusivos: Fator B, D, P (properdina), fator H e I (reguladores) Fatores comuns: C3, C5, C6, C7, C8 e C9
C3 é ativada pela C3-convertase em C3a e C3b
C3a é liberada (apresenta papel na inflamação)
Evento inicial: C3b se liga na superfície do patógeno, sem a necessidade de anticorpo
Fator B (pró-ativador de C3): Se liga ao C3b
Fator D cliva o fator B em Ba e Bb (Ba é eliminado)
Properdina estabiliza a ligação Bb+C3b, gerando a C3 convertase, que cliva o C3 em C3a e C3b
Quando mais moléculas de C3b se ligam à C3-convertase, ela se torna C5-convertase, que continuará na etapa tardia
Reconhece estruturas na superfície do microrganismo (Ex: LPS bacteriano)
Via das lectinas
Evento inicial: Ligação de polissacarídios microbianos às lectinas circulantes (Ex: Lectina ligadora de manose ou ficolinas), sempre na ausência do anticorpo
MASP 1 e MASP 2 são homólogas ao C1r e C1s e clivam o C4 e o C2 para ativar o complemento
Depois é igual a via clássica
Reconhece resíduos de manose nas glicoproteínas ou glicolipídios microbianos
Etapa tardia
C5b se liga ao C6, que se liga ao C7 (começa a ancorar na membrana), que se liga ao C8 (completa a ancoragem)
10 a 16 aminoácidos de C9 polimeralizam em torno do complexo para formar o MAC, o que cria poros e induz a lise celular
Papel dos receptores Fc na fagocitose e ativação dos linfócitos
Partículas opsonizadas são internalizadas em vesículas (fagossomas), que se fundem com lisossomas, formando fagolisossomas, onde ocorrerá a destruição das partículas
Transdução de sinal
Fosforilação de ITAM
Transcrição de genes que codificam citocinas, mediadores inflamatórios e enzimas microbicidas
ROS, óxido nítrico e enzimas hidrolíticas
Sinalização inibitória pelo receptor CD32
Expresso em linfócitos B, CDs, neutrófilos, macrófagos e mastócitos, pode exercer papel na regulação das respostas destas células na ativação dos receptores Fc
Tratamento de algumas doenças autoimunes: Imunoglobulina intravenosa (IVIG) aumenta a expressão do receptor CD32 e fornece sinais inibitórios aos LB e outras células
Regulação da ativação da célula B
A sinalização do BCR leva à formação de PIP3, que se liga a outras moléculas sinalizadoras, levando à ativação
A fosfatase associada ao receptor de Fc (SHIP), converte PIP3 em PIP2, bloqueando a sinalização posterior
Funções do complemento
Estimulação da inflamação: Anafilotoxinas induzem a inflamação aguda (C3a, C5a, etc)
Lise osmótica da bactéria
Opsonização e fagocitose
Mecanismos de regulação do complemento
Inibição da C3-convertase
Fator H: Inibe a ligação da C3b à Bb na via alternativa
MCP, CR1 e DAF: Dissociam a C3-convertase, impedindo sua atuação
Fator I: Cliva o C3b, alterando a conformação para iC3b e liberando C3f
C1-INH: Retira o C1s e o C1r para impedir que se tornem proteoliticamente ativos
Regulação da formação do MAC
Proteína S impede que a C7 insira na bicamada lipídica
CD59 impede a montagem do poli-C9
Distúrbios do complemento
Infecções: Properdina e Fator D
Neisseria: C5 - C9
Lúpus: C1q, C2 e C4
Ativação anormal do complemento: Proteínas reguladoras