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TELOMERO (Cromatina nel Telomero (L'organizzazione della cromatina è…

- - - - es_TERRA (TElomeric Repeats containing RNA) e ARIA
        
        TERRA
        
        Caratteristiche
        
        Lunghezza variabile 300pb e 9kB p questo dipende dalla lunghezza del telomero
        
        Viene trascritto da parte dell'RNA Pol2
        
        I trascritti sono costituiti da ripetizioni UUAGGG
        
        I trascritti endogeni possono essere accoppiati con il loro filamento di DNA modello,
        
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        Ha inizio dalle regioni subtelomeriche dei telomeri e procedendo verso le estremità del cromosoma
        
        Ma anche funzione di shaffod per altre proteine
        
        = Reclutare altre sub unità a livello del telomero
        
        Ha un Promotore ed è composto sia da sequenze dei Telomeri che dai SubTelomeri
        
        E' conservato (uomo e lievito)
        
        Funzione strutturale e funzionale
        
        1_ Regola la lunghezza dei telomeri
        
        può ostacolare la telomerasi
        
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        2_ Mantenimento dell'eterocromatina
        
        3_ Rimodellare la cromatina
        
        4_ Ruolo legato ad eventi patologici
        
        Ruoli nella Regolazione della telomerasi e nel rimodellamento della cromatina durante lo Sviluppo e la Differenziazione cellulare.
        
        I LIVELLI DI ESPRESSIONE di TERRA e la LOCALIZZAZIONE dipendono dal ciclo cellulare,
        
        ALTI durante la transizione G1-S, raggiungendo il picco nella prima fase S
        
        DIMINUISCONO quando le cellule passano alla fase G2 e M
        
        E' un RNA Non Codificante espresso dai telomeri
        
        2_ Capping
        
        Quando abbiamo la replicazione del DNA
        
        il 3' si lega RPA questo scatenerebbe la risposta al danno perchè riconosciuto come taglio a doppio filamento
        
        L'interazione TERRA-hnRNPA1 rimuove RNPA1
        
        Quindi Se non c'è TERRA
        
        Comporterebbe una risposta al danno (apoptosi)
        
        La presenza di TERRA favorisce un Capping Immediato subito dopo la replicazione
        
        Questo permette
        
        A POT1 di legare le sporgenze telematiche a singolo filamento.
        
        Come Promuove la formazione di EteroCromatina
        
        1_ TERRA è Parte integrante dell'eterocromatina
        
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        3_ Telomerasi
        
        TERRA quindi può sequestra la telomerasi (se il telomero è troppo lungo) e
        
        Telomero corto
        
        TERRA regola la telomerasi
        
        Se i telomeri sono troppo lunghi
        
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        4_ Controllo Negativo
        
        TERRA si lega al complesso Q
        
        TERRA legato a TRF2 impedisce la formazione di T-loop
        
        Si ha la trascrizione del dimero Ku70 / 80
        
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      - Importante per l mantenimento del telomero
  - - - alla Perdita del controllo della Lunghezza dei telomeri.
        
        la lunghezza dei telomeri influenza
        
        L'espressione dei geni anche sull'organizzazione 3D della cromatina
        
        Esso regola l'azione della telomerasi
  - - - 2_ Accorciamento del loop
      - 3_ Disfunzione a livello dei telomeri quindi Fattori che regolano il telomero si legano ad altri geni attivandoli
      - 1_ Modifiche post traduzionali dei fattori che regolano i telomeri
  - - - il TPE è influenzato dalla lunghezza dei telomeri e coinvolge l'ipoacetilazione dell'istone,
      - Può essere interrotto dal trattamento con l'inibitore della deacetilasi TSA
- - - - I telomeri sono così corti che la cellula non può più andare in divisione = Morte cellulare
      - Condizione di instabilità genetica
  - - - Otteniamo delle cellule IMMORTALIZZATE / TRASFORMATE
        
        Le cellule sono in una condizione di stress che ha portato instabilità genomica E accumulo di mutazioni / aberrazioni cromosomiche
      - CHE continuano a proliferare ( in una condizione in cui i telomeri sono accorciati )
  - - - Dovuta ad una incapacità della DNAPolimerasi
        
        Di completare la replicazione del DNA sul filamento che va da 5'a 3' e qui ad ogni divisione cellulare il telomero si accorcia di certo numero pb
      - Si ha una carenza nel pool delle cellule staminali,
        
        Perchè
        
        Prima vi ho detto che le cell stem pluripotenti esprimono la telomerasi però non esprimono gli stessi livelli di telomerasi che esprime una cellula trasformata
        
        Quindi in realtà
        
        Esiste un livello di erosione anche nelle cell stem e quindi anche il pool stesso nel tempo viene compromesso
      - è legata anche all'organizzazione della cromatina
        
        quindi all'Omeostasi dei telomeri (ROS o difetti delle proteine reclutate) possono portare ad aberrazioni cromosomiche
    - - che favoriscono l'invecchiamento, l'impoverimento cellulare in quel particolare tessuto compromettere la nicchia di cell stem
- - - - Sono strutture nucleoproteine che Proteggono la Parte terminale
      - In CHE MODO ?
        
        Impediscono il riconosciute delle estremità dei telomeri come siti di danno al DNA,
        
        Protezione dal degradazione e
        
        Da Eventi di Ricombinazione inappropriati dovuti all'erronea attivazione delle vie di riparazione del DNA
    - - Consistono in numero variabile di ripetizioni di NUCLEOTIDI
        
        Ricche di G a doppio filamento ( TTA GGG)
        
        Queste ripetizioni possono variare ( tra topo e uomo, variano all'interno dei cromosomi ) non tutte le cellule hanno la stessa lunghezza dei telomeri 3-20kb
        
        G-quadruplex
        
        E' una struttura che si forma in presenza di determinate condizioni (di Sodio e Potassio) in modo tale che le G vengano a trovarsi su un piano
        
        Importante perchè limitano l'accesso al Telomero della Telomerasi (il telomero non si allunga più di un tot)
        
        Limitano l'allungamento del telomero
        
        Rappresenta un targhet per individuare farmaci in grado di stabilizzarla
      - Il telomero funge da DocKing( da legame) per le proteine
        
        COMPLESSO SHELTERING
        
        TRF1 e TRF2 si legano mantengono legame specifico di Sheltering sui telomeri
        
        TRF1 =
        
        Influenza la lunghezza
        
        REGOLA anche il Reclutamento delle altre sub-unità(posizionamento di TTP1 e POT1) e Legame con le sub unità
        
        TRF2 =
        
        Attiva i meccanismi di riparazione del DNA (RE11, RA50). tramite il complesso Q.
        
        Il Non Omologus and Joing e nell'altro caso è Meccanismo di ricombinazione omologa
        
        Lunghezza / Garantire il Capping
        
        TRF2 + POT1 = Attivano le Chinasi che innescano il Blocco del ciclo
        
        Quindi doppio ruolo, Blocco il ciclo cellulare per permettere l'intervento dei complessi di riparazione del DNA
        
        Se vengono perse queste subunità quello che si può avere = fusione/ aberrazione
        
        Se POT1 viene perso quello che succede
        
        Viene esposto il singolo filamento 3' ricco in G
        
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        Se TRF2 viene perso
        
        Si ha disorganizzazione, si apre il T-loop e questo porta
        
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        Caratteristiche
        
        Sono organizzati da Nucleosomi
        
        E' 40 paia di basi più corto, cromatina speciale ( troviamo HP1 marker cromatina costitutiva)
        
        è RECLUTATO ATTRAVERSO il legame diretto delle sue subunità
        
        Verso la FINE del telomero dove non ci sono i nucleosomi nel Singolo filamento nel 3' (150-300pb)
        
        TTP1 e POT1 e collegamento con Shelterig funzionano da contattore del numero di ripetizioni
        
        Regolando l'accessibilità nella cromatina
        
        Troviamo TTP1 e POT1
        
        Mediano le funzioni dei telomeri
        
        Regolano l'omeostasi dei telomeri
        
        Modifica lo stato epigenetico dei cromosomi dato dalla capacità di allungare i telomeri
      - Terminano in un singolo filamento in 3' overhang
        
        Piegarsi all'indietro e invadere la regione a doppio filamento dei telomeri, formando a struttura protettiva nota come T-loop
    - - Sono importanti sia le Sequenze che le Proteine che si legano a queste sequenze per proteggere la parte finale del cromosoma
      - 2_DEVONO essere protetti per Evitare
        
        Evitare processi di Ricombinazione
        
        Fusione tra i cromosomi
        
        Impedire che vi sia degradazione a livello dei telomeri e del DNA
      - 3_Disfunzione dei telomeri
        
        Porta ad instabilità del genoma (aberrazioni )
      - 1_Mantenimento della lunghezza del telomero ad ogni ciclo (altrimenti ad ogni ciclo rimpicciolisce)
    - - Regolata da
        
        Unmeccanismo molto fine dato
        
        Associato anche all'espressione della Telomerasi
        
        Ma anche l'organizzazione della cromatina
        
        Del complesso Sheltering regola la lunghezza dei telomeri mediante formazione di loop che ostacolano la telomerasi
        
        Livello di accessibilità della cromatina
        
        E' regolata dall Organizzazione della eterocromatina (modifiche a livello degli istoni)
        
        Etero Cromatina HP1 e la Trimetilazione della Lisina 9 e Metilazione del DNA ( sono marker della cromatina del telomero) garantisce il mantenimento dei telomeri
        
        HP1 mutando HP1 porta a difetti a livello del capping
      - Nel caso normale i telomeri sono protetti
        
        Questo avviene grazie :
        
        Espressione di Sheltering
        
        Complesso Multiproteico che riveste il telomero creando un Tloop
        
        VEDIAMO COME AVVIENE:
        
        1_Ad ogni replicazione i telomeri si accorciano, si arriva al punto di crisi
        
        2_ Telomero privo di Capping
        
        I telomeri sono scoperti da parte di Sheltering, il T loop si disassembla
        
        T-loop nella parte finale va a dissociare
        
        SHELTERING o telosoma,
        
        Formano una struttura di PROTEZIONE del telomero Dloop Tloop
        
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        Complesso specifico composto da varie sub unità che si alternato , TRF1 e 2 riconoscono e si legano alle sequenze telomeriche (lo ricopre tutto è un po' diverso nella parte del loop TPP1 e POT1 )
        
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        CONTROLLA il mantenimento e la lunghezza dei telomeri da parte della Telomerasi
        
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        Interviene TERRA con il capping
        
        3_ Riconoscimento 3' da parte del Meccanismo di Riparazione e reclutamento delle proteine della riparazione del DNA
        
        Queste attivano ATM - ATR quindi una cascata di segnali che portano
        
        4_ Attivazione di P53
        
        Arresto cellulare in G1,
        
        Apoptosi o Senescenza
    - - L'integrità del complesso di shelterin.
      - Una lunghezza minima delle ripetizioni TTAGGG
      - Mantenuta dalla Telomerasi
    - - 1_I Cromosomi eucariotici si accorciano progressivamente durante le divisioni cellulari
        
        Dato dal meccanismo di replicazione del DNA semiconservativo che Non permette di replicare completamente le estremità del DNA lineare,
      - Se manca il meccanismi di mantenimento,
        
        Corrosione delle estremità = diventano disfunzionali e vengono riconosciuti come siti di danno al DNA,
      - 2_ Il problema viene compensato
        
        Telomerasi
      - 3_ cellule somatiche umane non esprimono una quantità sufficiente di telomerasi
        
        Quindi entrano in senescenza dopo un numero definito di divisioni cellulari
  - - - Composto
        
        Densità bassa Geni o Pseudo Geni
      - Sono sequenze di DNA ripetuto
      - Localizzato tra Cromatina e Caps
      - Hanno anche somiglianze con regioni Pericentromeriche
        
        Entrambi sono caratterizzati da un elevato contenuto di ripetizioni del DNA e dai nucleosomi ,
- - - - Componente proteica e un RNA stampo ( hTERT e hTR) è fondamentale per l'allungamento
    - - lo stesso pool di nucleotidi possono influire sull'attività della telomerasi (es_ DGTP lo attiva)
    - - Per il mantenimento della lunghezza dei telomeri, grazie
        
        Espressione della telomerasi
        
        Meccanismi di Ricombinazione Omologa tra le sequenze telomeriche Es_ALT (allungamento alternativo dei telomeri),
    - - Quindi sintetizza piccole ripetizioni di DNA usando uno stampo di RNA
        
        Contrastando il problema della riduzione delle estremità in quei tipi di cellule in cui è espressa
        
        Aggiunge strek va ad aggiungere una frazione di pezzi di ripetizione per favorire l'allungamento = l'allungamento del telomero
  - - - Se la cellula vede delle estremità libere le riconosce come se fossero dei tagli a doppio filamento / come se ci fosse un danno al DNA
    - - perchè?
        
        é espressa poco la telomerasi e quindi ad ogni divisione i telomeri si accorciano
        
        A meno che non siano cellule staminali o trasformate dove tale enziam è overespresso