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Les antimétabolites (Antipurines (Agissent comme (1) analogues des bases…
Les antimétabolites
Antipurines
Remplacement du ribose par l'arabinose : fludarabine = modifications simultanées de l'ose et de la base : arabinose et fluoration en 2 : fludarabine
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Halogéno-adénosine : insensibles à la désamination métabolique : cladribine = substitution en 2 par un halogène
Agissent comme
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2) analogues des nucléosides naturels (adénosines et désoxyadénosine) par modification de la base ou du fragment osidique : cladribine, fludarabine, pentostatin
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= faux nucléotides : perturbation de système de récupération des bases nucléosidiques susceptibles de régénérer les nucléotodes
Antipyrimidines
Chef de fil : fluorouracile : inactif par lui-même mais devient cytotoxique après biotransformation en nucléotide : 5-fluorodésoxyridine monophosphate (F-d-UMP)
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Aracytine : analogue de la cytosine ; activé par phosphorylations successives en Ara-CTP, qui s'incorpore dans l'ADN mais aussi inhibe l'ADN polymérase (indiqué dans leucémies aigues)
Gemcitabine : antimétabolite (analogue de la cytosine) mais aussi inhibiteur de la ribonucléotide réducase
Antifolates / analogues de l'acide folique : capables d'inhiber la biosynthèse de l'ADN par un processus complémentaire
Méthotrexate : inhibiteur de la duhydrofolate réductase cellulaire DHFR nécessaire à la conversion de l'acide folique en follets réduits
Raltitrexed : inhibiteur de la tnhymidylate synthase qui assure la biosynthèse de la thymidine monophosphate à partir du désoxyuridine monophosphate
Pémétrexed : inhibiteur mixte DHFR, TS et GlycinAmide Ribonucléotide Formyltransférase
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blocage de la biosynthèse des acides nucléiques = blocage de la synthèse d'ADN = mort cellulaire
- par inhibition de la biosynthèse des nucléotides (bloquer la formation des désoxyribonucléotides tri phosphates ou bloquer ADN polymérise)
- par incorporation dans les acides nucléiques(devenant ainsi non fonctionnels) = ADN non fonctionnels = cytotoxicité = mort cellulaire
oxazaphosphorines
Les alkylants
formation d'intermédiaires électrophiles (carbonique ou PtII) hautement réactifs qui établissent des ponts sur un même brin d'ADN ou entre 2 brins d'un même ADN ou d'ADN différents
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moutardes à l'azote plus stables et moins toxiques. Prodrogue libérant les PA alkyl ants après bioactivation
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instabilité en solution et à l'état solide.
- pH < 1 : dégradation très rapide sans libération de Cl-
- 1< pH < 10 : décomposition en mélange complexe avec libération de Cl-
corriger la toxicité (vésicale) dus à la libération d'acroléine : MESNA : 2-mercaptoéthanesulfonate de Na)
Moutarde à l'azote
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instabilité chimique : agents électrophiles bifonctionnels très réactifs : en milieu aqueux, formation d'un cation aziridium qui peut alkyler tout site à forte densité électronique
pontage intercaténaire entre les N7-N7 des 2 guanines déformant l"gèrent l'ADN : modification des interactions ADN-protéines
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Complexes du platine
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cisplatine :
- poudre jaune
- peu soluble dans l'eau mais solution pour usage par voie parentérale possible
- stabilité : en milieu aqueux, formation d'aquo-complexes après échange des ligands avec des molécules d'eau
carboplatine et oxaliplatine :
- poudres incolore
- assez solubles dans l'eau
- stabilité : grande inertie en milieu aqueux mais instabilité à la lumière
platination de l'ADN selon 2 voies :. Modifications conformationnelles de l'ADN perturbant le positionnement de facteurs de transcription
- aquo-complexes obtenus par déplacement des Cl- lors des passages intracellulaires
- complexes avec des ligands soufrés aboutissant essentiellement à des ponts intrabrins entre les azotes de deux guanines vicinales
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Nitrosourées
Choroéthylnitrosourée (CENU) : carmustine, lomustine, fotémustine
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- très peu soluble dans l'eau
- lomustine et carmustine liposolubles : traitement de tumeurs au cerveau car passent la BHE
- faible stabilité : stockage entre 2 et 8°C et à l'abri de la lumière
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