Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
Les maladies auto-immunes (différents mécanismes de pathogénicité :…
Les maladies auto-immunes
Introduction
MAI = conséquence clinique de l’activation du système immunitaire d’un individu contre un ou plusieurs de ses constituants
Si autoAg exprimé dans un seul organe, alors MAI spécifique
Si auto AG exprimé de façon systémique: MAI non spécifique d'organe ou systémique avec localisations préférentielles
Facteur de risque : interactions entre...
Facteurs génétiques et épigénétiques
30 gènes associés à une susceptibilité aux MAI risque multigenique, essentiellement des gènes impliqués dans la réaction immunitaire
-caractère multigenique de la prédisposition aux MAI
-Plusieurs MAI différentes au sein d.une même famille : un même gêne predisoise à plusieurs maladies ?
-notion de transmission familiale de certaines MAI
Genes du système HLA :
association entre certaines allèles normaux du CMH et une MAI
Aptitude particulière de ces allèles à présenter certains auto AG aux LyT
Genes du complément : déficit en c1q, c2, c4 associés au lupus
Genes des récepteurs pour le Fc des Ig : mauvaise opsonisation des complexes Immuns ?
Genes de l'apoptose : mutation de Fas et FasL / associé au lupus
Genes des cytokines: mutation dans IL6 ET TNFalpha modifient intensité d'expression et sont associées à certaines MAI à forte composition inflammatoire
Genes modulateurs de la voie des stéroïdes : forte susceptibilité féminine
Genes de CTLA4 : implique dans l,activation des LyT, en relation avec la survenir d'une SEP
Facteurs épigénétiques
Pas d'altération de la séquence ADN des gènes
Modification dans la structure de la chromatique = module l'expression des gens
Polyarthrite et diabète de type 1 : suspecté
Lupus : anomalie dans la Methylation de l'ADN des LyT
Maladie auto-immune monogenique
Très rares
Mutation sur de gens codant pour des facteurs de transcription
Gène AIRE : syndrome polyendocrinien auto-immune
Gêne Foxp3 : associé à un défaut en LyT reg et au syndrome IPEX
Genes de Fas et FasL : défaut d'apopylse et des prolifération lymphocutaires malignes
Facteurs environnementaux
Micro-organismes infectieux: Helicobacter pylori, Mycoplasma
Médicaments
Associés à de protéines porteuses, ces haptènes deviennent immunogenes (lupus ou hepathopathie AI)
Tolérance du soi
Tolérance centrale des LyT
Précurseurs médullaire des LyT
Maturation et différentiation thymique : rangement de gènes du TCR
1) Sélection positive : ayant rearrange les genes de leur TCR et capables d'interagir avec les CMH des cellules epitheliales thymiques du soi, sinon apoptose
2) Sélection négative: TCR forte avidité pour les peptides du soi
Tolerance centrale des LyB
Clones auto-reactifs sont éliminés par 3 mécanismes
1) délétion clonale centrale des LyB au cours de leur maturation dans la MO: si rencontre une cellule portant des Ag du soi, avec une liaison de forte affinité
2) mécanisme du "receptor éditing" : permet de rearrange ensuite les genes du BCR afin de modifier la spécificité AG et empêcher la reconnaissance d'un auto-Ag
3) Lorsque auto-Ag rencontre dans la moelle est soluble, le clone de LyB est rendu anergique, non fonctionnel : auto-Ac non secrétés
Puis migration de LyT et LyB sélectionnés vers les organes.ymphoides périphériques et la circulation sanguine.
3e étape pour éliminer les cellules auto-reactives qui persisteraient encore.
Tolérance périphérique des LyT
Phénomène d'ignorance : certains Ag du soi ne sont pas exprimés dans le thymus: certains clones auto-reactifs vont donc persister et être activés dans un ganglion et rejoindre les tissus pour être cytotoxiques
le LyT peut être anergique si les signaux de co-stimulation sont affaiblis ou absents
Déletion clonale : apoptose des LyT si rencontre de fortes doses d'auto Ag encore jamais rencontrés. Fas/FasL indispensable
Inactivation des clones auto-reactifs par les LyT régulateurs CD4+ CD25+ via CTLA4 ou via IL10
Tolérance périphérique des LyB
Seuil de tolérance plus élevé pour LyT, en relation avec la nécessité de LyT pour activer LyB
Par deletion clonale ou anergie
Rupture de tolérance
Chaque individu possède des auto-Ac et des LyT auto-reactifs en faible quantité, sans MAI cliniquement décelable
Cause de la rupture de tolérance naturelle.. Prédisposition génétique + environnement + ??
Différents mécanismes de rupture de tolérance
absence ou dysfonctionnement de cellules régulatrices
rôle majeur des LyT CD4+CD25+FoxP3 (10% des CD4+) = LyT régulateurs inhibiteurs naturels des réactions auto-immunes
maintien de clones auto-réactifs par défaut de leur apoptose
Les mutations sur Fas, FasL et caspase10 sont associées à un pseudo-lupus et des syndromes lymphoprolifératifs
Anomalies dans Bim récemment décrites
activation de clones auto-reactifs anergiques
Théorie du mimétisme moléculaire : communauté de structures entre un auto-Ag et un micro-organisme infectieux
déséquilibre de la balance des cytokines
activation de clones auto-reactifs ignorants
Ac séquestrés en raison de leur localisation anatomique, non vus par le système immunitaire
Epitopes cryotiques d'un AG non présente par le CMH aux LyT dans le thymus en raison de la structure de l'Ag
MAI non spécifique d'organe : auto-Ag présents dans plusieurs organes ou structures de l'organisme : atteinte diffuse
CONNECTIVITE : atteinte possible de nombreux tissus (conjonctfs +++)
-Signes cliniques fréquents ; arthralgie, altération de l'état général, lésions cutanées
-Signes biologiques : syndrome inflammatoire, autoAc variés
lupus érythémateux systémique
atteintes pluri-tissulaires, polymorphes : articulaires + cutanées + rénales
femme jeune, risque d'aggravation pendant la grossesse
auto-Ac anti-nucléaires + consommation du complément. Il existe des formes induites par des médicaments
Mécanisme = rupture de tolérance à des constituants nucléaires ou membranaires
SAPL
sclérodermie systématique
myosites
polyarthrite rhumatoïde
VESCULARITE : atteinte des vaisseaux
granulomatose de Wegener
périarthrite noueuse
différents mécanismes de pathogénicité : mécanismes complémentaires
auto-Ac cytolytiques (anémie hémolytique)
auto Ac agoniste (Basedow)
complexes immuns (lupus)
LyT CD4+ (Hashimoto ou SEP)
cytokines