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Disorders of Sex Development (DSD) (46, XY DSD (Deficiency of Testicular…

- - - - Congenital Adrenal Hyperplasia
        
        11𝝱- Hydroxylase deficiency
        
        3𝝱 -Hydroxysteroid dehydrogenase II (3𝝱-jHSD II) deficiency
        
        21-Hydroxylase deficiency
        
        最常見的 46 XX DSD；也是最常見造成 genital ambiguity 的原因
      - 3-𝝱 hydroxylase deficiency
      - Cytochrome P450 oxidoreductase (POR)
      - Aromatase deficiency
        
        CYP19A1 gene 突變造成 Aromatase (將 Androgens → Estrogens)缺乏 → 血清中 ↓ Estrogen & ↑ Testosterone
        
        46XX / 46XY
        
        臨床症狀:
        -- Females (46XX)
        出生時: 正常的內生殖器官，但 ambiguous genitalia
        青春期: 第二性徵無法成熟、無月經、男性化 (Hyperonadotropic hypogonadism)
        -- Both males & Females
        幼童時期: 身高高、骨質疏鬆
        -- 受影響幼童其母親於懷孕時期約12周左右會出現男性化現象，但生產過後男性化症狀會消失。
      - Glucocorticoid receptor gene mutation
        
        體染色體隱性。
        
        常被誤診為CAH 但在投予 Dexamethasone 後 Cortisol ↑，且有高血壓、低血鉀症狀→診斷為 Generalized glucocorticoid resistance。
        
        Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency → ambiguous genitalia + disordered steroidogenesis
    - - Androgenic drugs
        
        Testosterone & 17-methyltestosterone
        
        墮胎用的 progestins。
      - Virilizing Maternal Tumors
        
        Ovarian / Adrenal
        
        出現 Maternal virilization: Clitoris 增大、青春痘、聲音變低沉、泌乳量變少、androgens ↑
        
        嬰兒出現 clitoris 增大、labial fusion
  - - - Mutations (esp. point mutations → FSH-resistant ovaries) → 卵巢發育異常 / premature depletion of ovarian follicles → Estrogen 分泌異常 → 缺少第二性徵
        
        臨床症狀:
        -- Female phenotype
        -- 幼童: 正常子宮、陰道發育
        -- 青春期: 缺乏第二性徵成熟、無月經、不孕
- - - - Nephropathy + Ambiguous genitalia + Bilateral Wilms tumor
        
        mutation in WT1 gene
        
        Mullerian ducts的存在可以表示 global deficiency of fetal testicular function
    - - Wilms tumor
        
        Aniridia
        
        Genitourinary malformation
        
        Retardation
    - - 在胚胎發育 8th 週時，發生SRY gene mutation → 性腺未發育成睪丸 → 未生成 Testerone & anti-Mullerian hormone (AMH) → 男性生殖器官未發育 → 出現子宮、陰道。
        
        臨床症狀:
        -- Female phenotype
        -- 幼童時期: 正常女性發育，未出現染色體異常表徵。
        -- 青春期: 因為缺乏有功能的卵巢(Streak gonads)而缺乏 Estrogen → Primary amenorrhea, Infertility
  - - - antimullerian hormone gene mutations
        
        receptor defects for antimullerian hormone
  - - - 5 𝛂-reductase II mutations (Pseudovaginal perineoscrotal hypospadias (PPSH))
        
        Autosomal recessive loss-of function mutation of chromosome 2 (rare)
        
        Testosterone production 正常，但因為缺少5-α reductase，所以沒有辦法轉換成DHT→無法發生DHT dependent virilization of genitalia (esp. external)
        
        臨床特徵:
        -- 出生時有女性外生殖器，但有時為 pseudovaginal perineoscrotal hypospadias (micropenis, Hypospadias: 很像陰道未完全關閉的泌尿生殖開口)
        -- 男性的泌尿道與內生殖器
        -- 到青春期後，testosterone ↑ 造成男性化。
        
        Diagnosis:
        -- N / ↑ Testosterone, ↓ DHT → ↑ testosterone-to-DHT ratio (但在青春期前測都不準)
        -- Genetic test
    - - Androgen receptor 的 X-linked recessive mutation → 造成器官對於 androgens 的敏感度消失。
        
        臨床特徵:
        -- Complete androgen insensitivy:
        Testicular feminization 女性化→ 女性外陰(含乳房)、體質
        Blind-ended vaginal pouch, uterine agenesis (因為分泌 anti-Mullerian hormone)
        Scant / missing pubic hair
        Primary amenorrhea, infertility (無月經)
        -- Partial androgen insensitivity: 依據 androgen insensitivity 的程度決定症狀。
        -- 男性內生殖器
        -- 新生兒會發現 Abdominal / Inguinal masses → 睪丸仍停留在腹腔，未下降。
        
        診斷:
        -- Before puberty: ↑↑ testosterone
        -- After puberty: ↑ LH & borderline/↑ Testosterone (但沒有男性化)
        -- 基因測試
    - - defect in conversion of 7-dehydrocholesterol to cholesterol, DHCR7
  - - - Turner syndrome
        
        依不同變異有不同的 Karyotypes:
        -- Nondisjunction during meiosis → Complete sex chromosomal monosomy → 45 XO , no Barr body
        -- Nondisjunction during mitosis of an embryonic cell → sex chromosomal mosaicism → 45, XO/ 46, XX (Barr body 可能出現在 46 XX)
        
        最常見的 ovarian dysgenesis (小孩中1/2000)
        
        臨床症狀:
        -- Female phenotype
        -- 新生兒時期出現lymphedemia → 因為淋巴系統發育異常而影響手腳
        -- 身高矮、shield chest 盾胸
        -- High arched palate, low-set posterior hairline
        -- Webbed neck: 在 mastoid process & acromion 之間的皮膚皺褶。
        -- Hypertension
        -- Gonadal dysgenesis 且被結締組織取代: 造成賀爾蒙生成不足→ estrogen & progesterone 不足
        → 青春期延後
        → 原發性無月經 (造成原發性無月經最常見因素)
        → 不孕
        -- 伴隨症狀:
        → 心血管異常: Bicuspid aortic valve, Coarctation of the aorta 主動脈狹窄 (上肢高血壓、下肢低血壓),主動脈剝離
        → 腎臟、尿道結構異常 (馬蹄腎、阻塞)
        → 骨質疏鬆、病理性骨折
        
        診斷:
        -- Hypergonadotropic hypogonadism: ↓ Estrogen, ↓ Androgens, ↑ FSH, ↑ LH
        -- Karyotyping confirms
    - - Kjlinefelter syndrome
        
        發生率約1/600於小孩 (可以說是男性Hypogonadism 最常見的原因之一)
        
        臨床特徵:
        -- Male phenotype: 小孩的時候通常難以發現症狀
        -- 青春期後，因為無睪丸生成→Testosterone deficiency:
        Eunuchoid growth pattern: 生長板延後關閉 (Testosterone ↓)，瘦高身軀、四肢長
        Gynecomastia (男性女乳症)、體毛減少
        Testicular hypoplasia (但陰莖大小正常)
        生育能力 ↓ (常為 azzospermia)
        成人後常見骨質疏鬆
        常伴隨 Mitral valve prolapse
        
        診斷:通常為臨床診斷，再以 karyotyping 確認診斷。