ทรงดำรงตำแหน่งสมเด็จพระสังฆราชเป็นเวลา 5 ปี 1 เดือน 13 วัน

ท่านได้บรรพชาเป็นสามเณรในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว เดิมอยู่วัดใหม่ในคลองบางขุนเทียนบ้านหม้อ บางตนาวสี แขวงเมืองนนทบุรี ปัจจุบันคือวัดนครอินทร์ จ.นนทบุรี แล้วย้ายไปอยู่วัดสังเวชวิศยารามวรวิหาร และไปเรียนพระปริยัติธรรมในพระราชวังบวรกับอาจารย์อ่อน และโยมบิดาของท่านเอง ซึ่งเป็นอาจารย์บอกหนังสืออยู่ที่พระราชวังบวรดัวยกัน เมื่อพระชนมายุได้ 14 ปี ได้เข้าแปลพระปริยัติธรรมเป็นครั้งแรก แปลได้ 2 ประโยค

งยังไม่ได้เป็นเปรียญ แต่คนเรียกกันว่า เปรียญวังหน้า[1] ซึ่งมีที่มาของชื่อนี้ว่า ในการแปลพระปริยัติธรรมนั้น ผู้เข้าแปลครั้งแรกต้องแปลให้ได้ครบ 3 ประโยคในคราวเดียว จึงจะนับว่าเป็นเปรียญ ถ้าได้ไม่ครบในการสอบครั้งต่อไป จะต้องเริ่มต้นใหม่ทั้งหมด ครั้งนั้นสมเด็จพระบวรราชเจ้ามหาศักดิพลเสพมีพระประสงค์ที่จะอุปการะภิกษุสามเณรที่เข้าสอบ มิให้ท้อถอย ดังนั้นถ้ารูปใดแปลได้ 2 ประโยค ก็ทรงรับอุปการะไปจนกว่าจะสอบเข้าแปลใหม่ ได้เป็นเปรียญ 3 ประโยค ภิกษุ สามเณร ที่ได้รับพระราชทานอุปการะในเกณฑ์ดังกล่าว จึงได้ชื่อว่า เปรียญวังหน้า[2]

ต่อมา สามเณรสาได้ถวายตัวเป็นศิษย์พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวเมื่อทรงผนวชพำนักที่วัดสมอราย (ปัจจุบันคือวัดราชาธิวาสราชวรวิหาร) เนื่องจากได้ยินกิตติศัพท์ว่าทรงปราดเปรื่องเรื่องภาษาบาลีจนหาผู้เทียบได้ยาก เมื่อได้สมัครเป็นศิษย์ ก็ถ่ายทอดความรู้ภาษาบาลีให้สามเณรสา จนกระทั่งเมื่อสามเณรสาอายุได้เพียงแค่ 18 ปีก็สามารถแปลพระปริยัติธรรมได้ถึงเปรียญธรรม 9 ประโยค[2] เป็นที่อัศจรรย์ในความฉลาดปราดเปรื่องยิ่งนัก สมัยนั้นยังแปลพระปริยัติธรรมกันด้วยปากเปล่า (หมายถึงแปลสดให้กรรมการฟัง แล้วแต่กรรมการว่าจะให้แปลคัมภีร์อะไร หน้าเท่าไหร่) เป็นที่โจษจันไปทั่วพระนคร สามเณรสาจึงได้รับพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เป็นนาคหลวงสายเปรียญธรรมรูปแรกในกรุงรัตนโกสินทร์

ต่อมา พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงสร้างวัดราชประดิษฐสถิตมหาสีมารามเสร็จเมื่อปี พ.ศ. 2408 ซึ่งเป็นวัดแรกที่ตั้งขึ้นใหม่ของธรรมยุติกนิกายขึ้น แล้วโปรดให้พระสาสนโสภณ (สา ปุสฺสเทโว) ไปดำรงตำแหน่งเจ้าอาวาสวัดราชประดิษฐฯ มีพระภิกษุติดตามจากวัดบวรนิเวศวิหารอีก 20 รูป ครั้งนี้ท่านได้รับพระราชทานตาลปัตรแฉกพื้นแพรเสมอชั้นธรรม[2] และเมื่อปี พ.ศ. 2415 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้โปรดเกล้า ฯ สถาปนาเลื่อนสมณศักดิ์ ขึ้นเป็นพระราชาคณะเจ้าคณะรองที่พระธรรมวโรดม แต่คงใช้ราชทินนามเดิมว่า พระสาสนโสภณที่พระธรรมวโรดม ต่อมาเมื่อปี พ.ศ. 2422 ได้รับสถาปนาเป็นสมเด็จพระราชาคณะที่สมเด็จพระพุทธโฆษาจารย์ เจ้าคณะใหญ่ฝ่ายเหนือ

พระองค์ได้แต่งหนังสือเทศน์ขึ้นไว้ สำหรับใช้อ่านในวันธรรมสวนะปกติ และในวันบูชา แต่งเรื่องปฐมสมโพธิ์ย่อ 3 กัณฑ์จบ สำหรับถวายเทศน์ในวันวิสาขบูชา 3 วัน ๆ ละ หนึ่งกัณฑ์ และเรื่องจาตุรงคสันนิบาตกับโอวาทปาติโมกข์ สำหรับถวายในวันมาฆบูชาที่วัดพระศรีรัตนศาสดาราม และยังได้ รจนาปฐมสมโพธิ์ภาคพิสดาร สำหรับใช้เทศนาในวัด 2 คืนจบอีกด้วย พระนิพนธ์ต่าง ๆ ของพระองค์ ยังคงใช้

ในการเทศนา และศึกษาเล่าเรียนของพระภิกษุ สามเณร จนถึงปัจจุบัน งานพระนิพนธ์ของพระองค์มีอยู่เป็นจำนวนมาก ส่วนใหญ่เป็นงานแปลพระสูตรที่มีอยู่ 20 สูตร หนังสือเทศนามี 70 กัณฑ์ และเบ็ดเตล็ดมี 5 เรื่อง

ในปี พ.ศ. 2431 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้า ฯ ได้โปรดเกล้า ฯ ให้ทำการสังคายนาพระไตรปิฎก ซึ่งแต่เดิมจารึกไว้ด้วย อักษรขอม ด้วยการจารลงในใบลาน การคัดลอกทำได้ช้า ทำให้ไม่เป็นที่แพร่หลาย ไม่พอใช้ในการศึกษาเล่าเรียน ไม่สะดวกในการเก็บรักษา และนำมาใช้อ่าน ทั้งตัวอักษรขอมก็มีผู้อ่านได้น้อยลงตามลำดับ การพิมพ์พระไตรปิฎก เป็นเล่มด้วยตัวอักษรไทย จะแก้ปัญหาข้อขัดข้องดังกล่าวได้ จึงได้โปรดเกล้า ฯ ให้อาราธนาพระเถระนุเถระมาประชุม ร่วมกับราชบัณฑิตทั้งหลาย ตรวจชำระพระไตรปิฎกภาษาบาลี แล้วจัดพิมพ์เป็นเล่มหนังสือขึ้น (เรียกว่าพระไตรปิฎกฉบับ ร.ศ. 112)

สมเด็จพระสังฆราช (สา) ขณะทรงดำรงสมณศักดิ์ที่สมเด็จพระพุทธโฆษาจารย์ ร่วมกับสมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาวชิรญาณวโรรส ขณะทรงดำรงพระยศกรมหมื่น เป็นรองอธิบดี จัดการทั้งปวงในการสังคายนาครั้งนี้[3] พระไตรปิฎกที่จัดพิมพ์ครั้งนี้มีจำนวน 1000 จบ ๆ ละ 39 เล่ม ใช้เงิน 2,000 ชั่ง พิมพ์เสร็จเมื่อปี พ.ศ. 2436 เป็นที่เลื่องลือแพร่หลายไปทั่วโลก

และทรงผูกพระคาถาหน้าบันกระทรวงกลาโหม และตราแผ่นดินในสมัยรัชกาลที่ 5 (ตราอาร์ม)

ครั้งที่ ๑ พ.ศ. ๒๓๗๖ และได้ลา สิกขา ครั้งที่ ๒ พ.ศ. ๒๓๙๔ เมื่อ ผนวชครั้งใหม่ได้ ๗ พรรษา ก็ทรง สอบได้ ๙ ประโยค อีกครั้งหนึ่ง